vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RASvavilov-120Research ArticleСтатьиArticlesПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ОРГАНИЗМЕ МЫШЕЙ, ОБРАБОТАННЫХ СОЧЕТАНИЕМ ЦИКЛОФОСФАНА И ЭКЗОГЕННОЙ ДНКPATHOLOGICAL CHANGES IN MICE TREATED WITH CYCLOPHOSPHAMIDE AND EXOGENOUS DNAДолговаЕ. В.DolgovaE. V.gorbi@bionet.nsc.ruНиколинВ. П.NikolinV. P.gorbi@bionet.nsc.ruПоповаН. А.PopovaN. A.gorbi@bionet.nsc.ruПроскуринаА. С.ProskurinaA. S.gorbi@bionet.nsc.ruОрищенкоК. Е.OrishchenkoK. E.gorbi@bionet.nsc.ruАлямкинаЕ. А.AlyamkinaE. A.gorbi@bionet.nsc.ruЕфремовЯ. Р.EfremovYa. R.gorbi@bionet.nsc.ruБайбородинС. И.BaiborodinS. I.gorbi@bionet.nsc.ruЧерныхЕ. Р.ChernykhE. R.ОстанинА. А.OstaninA. A.БогачевС. С.BogachevS. S.gorbi@bionet.nsc.ruГвоздеваТ. С.GvozdevaT. S.МалковаЕ. М.MalkovaE. M.ТарановО. С.TaranovO. S.РогачевВ. А.RogachevV. A.gorbi@bionet.nsc.ruПановА. В.PanovA. S.ЗагребельныйС. Н.ZagrebelnyiS. N.ШурдовМ. А.ShurdovM. A.Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное государственное научное учреждение НИИ фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)РоссияInstitute of Clinical Immunology SB RAMS, Novosibirsk, RussiaRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет,ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical University, Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», р.п. Кольцово, Новосибирская область, РоссияРоссияResearch Center for Virology and Biotechnology Vector, Koltsovo, RussiaRussian FederationWellsStar College of Health & Human Services, Kennesaw State University Kennesaw, Georgia, USAСоединённые Штаты АмерикиWellsStar College of Health & Human Services, Kennesaw State University Kennesaw, Georgia, USAUnited StatesФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (НГУ)РоссияNovosibirsk National Research State University, Novosibirsk, RussiaRussian FederationООО «Панаген», Горно-Алтайск, РоссияРоссияООО Panagen, Gorno-Altaysk, RussiaRussian Federation201319122014171129146Copyright © Долгова Е.В., Николин В.П., Попова Н.А., Проскурина А.С., Орищенко К.Е., Алямкина Е.А., Ефремов Я.Р., Байбородин С.И., Черных Е.Р., Останин А.А., Богачев С.С., Гвоздева Т.С., Малкова Е.М., Таранов О.С., Рогачев В.А., Панов А.В., Загребельный С.Н., Шурдов М.А., 20142014Долгова Е.В., Николин В.П., Попова Н.А., Проскурина А.С., Орищенко К.Е., Алямкина Е.А., Ефремов Я.Р., Байбородин С.И., Черных Е.Р., Останин А.А., Богачев С.С., Гвоздева Т.С., Малкова Е.М., Таранов О.С., Рогачев В.А., Панов А.В., Загребельный С.Н., Шурдов М.А.Dolgova E.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Baiborodin S.I., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Bogachev S.S., Gvozdeva T.S., Malkova E.M., Taranov O.S., Rogachev V.A., Panov A.S., Zagrebelnyi S.N., Shurdov M.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/120

Синергичное действие цитостатика циклофосфана (ЦФ) и фрагментированной ДНК приводит к болезни и гибели экспериментальных мышей (Долгова и др., 2011–013). Обнаруженный эффект «отсроченной смерти» наиболее ярко проявляется при введении ДНК в период 18–0 ч после инъекции ЦФ (промежуток времени, обозначенный как «окно смерти»).

В настоящем исследовании установлено, что обработка экзогенной ДНК приводит к непрерывному апоптозу клеток костного мозга (ККМ), протекающему в ходе всего времени введения препарата ДНК (18–0 ч). При этом экзогенная ДНК, как аллогенная, так и принадлежащая к различным таксономическим группам, приводит к апоптозу ККМ. Наиболее сильно апоптоз индуцирует ДНК плазмиды.

Анализ динамики гибели и восстановления популяций ККМ животных, находящихся в агонистической фазе развития заболевания, свидетельствует о том, что при общей нормализации количества гематопоэтических прогениторных клеток (CD34+) к 15-му дню после инъекции ЦФ количество популяции ККМ размером 12–0 мкм до конца наблюдения (агонистическая фаза заболевания последней отвечающей мышки) сохраняется на минимальной отметке (3– % против 35–0 % в контроле). При этом количество клеток указанной популяции ККМ соответствует времени максимальной лейкопении, индуцированной цитостатиком и наблюдающейся на 3–-е сут. после инъекции ЦФ. Сравнительный анализ мазков ККМ обеих групп животных предполагает, что в популяции ККМ, выделенных из мышей группы ЦФ+ДНК, отсутствуют молодые формы клеток, формирующих лимфоцитарный росток крови. При этом в мазках периферической крови выявляются бластные формы незрелых предшественников.

Проведенное патоморфологическое исследование показывает, что в сроки эксперимента начиная с 9-х сут. и позднее у мышей, подвергавшихся воздействию ЦФ в сочетании с экзогенной ДНК, происходят выраженные изменения морфологии легких, печени, поджелудочной железы, органов иммунокомпетентной системы и головного мозга. Характер выявленных патологических изменений указывает на преобладание воспалительных реакций в легких, печени, поджелудочной железе и тканях головного мозга. Подтверждением этому служат структурные эквиваленты функционального истощения лимфоидных органов (тимус, селезенка, лимфатические узлы).

Предположительной причиной гибели животных является полиорганная достаточность, вызванная акцидентальной инволюцией периферийных лимфоидных органов на фоне системного воспаления. Оба процесса связаны с инъекциями фрагментированной экзогенной ДНК в организм экспериментальных животных в «окно смерти», представляющее собой промежуток времени репарации двуцепочечных разрывов, индуцированных ЦФ.

The synergic action of the cytostatic drug cyclophosphamide (CP) and fragmented exogenous DNA causes illness and death in mice (Dolgova et al., 2011–2013). The observed «delayed death» effect was most clearly pronounced when the DNA preparation was administered 18 to 30 hours after CP treatment. This time span is designated as «death window».

It was found that injections of exogenous DNA result in sustained increase in bone marrow cell (BMC) apoptosis, which occurs throughout the time of DNA administration (18–30 hours). Exogenous DNA, both allogeneic and belonging to various taxa induces BMCs apoptosis. Plasmid DNA has the greatest effect on apoptosis induction.

The analysis of reduction and restoration of BMC subpopulations as the mice progressed to death revealed a virtually complete loss of the 12–20-mkm fraction of the cell population (about 3–4 % vs. 35–40 % in the control), which corresponds to the maximum leukopenia on day 3 after CP treatment. However, the relative amount of CD34+ hematopoietic stem cells (HSCs) from day 15 and till the end of the observation constituted 1,2–1,4 %, which corresponds to the wild-type range. Comparison of BMC smears from the sternal bone marrow of the CP and CP+DNA groups of mice indicates that the BMC populations isolated from CP+DNA animals lack young committed lymphopoiesis progenitor cells. Moreover, the affected mice had immature blast cell types in their blood, which was never observed in healthy or CP-treated mice. Pathological and morphological analyses show that starting from posttreatment day 9, mice that received CP+DNA preparations displayed pronounced morphological changes in their lungs, liver, pancreas, central and peripheral immune system organs, and brain. Most of the pathological changes observed are consistent with severe inflammatory response. This suggestion is proven by structural equivalents of functional involution of lymphoid organs, such as thymus, spleen, and lymph nodes.

We speculate that the death of treated animals resulted from multiple organ dysfunctions caused by accidental involution of lymphoid organs and the systemic inflammatory response syndrome, both associated with injections of fragmented exogenous DNA into experimental animals within the «death window», which corresponds to the final step in the repair of the majority of CP-induced double-strand breaks.

циклофосфанэкзогенная ДНКклетки костного мозгаапоптозсистемное воспалениеакцидентальная инволюция лимфоидных органовcyclophosphamideexogenous DNAbone marrow cellsapoptosissystemic inflammationaccidental involution of lymphoid organsReferencesАфанасьева Ю.И., Кузнецова С.Л., Юрина Н.А. Гистология, цитология и эмбриология. М.: Медицина, 2004. 768 с.Афанасьева Ю.И., Кузнецова С.Л., Юрина Н.А. Гистология, цитология и эмбриология. М.: Медицина, 2004. 768 с.Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии и гистологической техники. М.: Медицина, 1971. 272 с.Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии и гистологической техники. М.: Медицина, 1971. 272 с.Долгова Е.В., Николин В.П., Попова Н.А. и др. Интернализация экзогенной ДНК во внутренние компартменты клеток костного мозга мышей // Вавилов. журн. генет. и селекции. 2012. Т. 16. № 2. С. 397–414.Долгова Е.В., Николин В.П., Попова Н.А. и др. Интернализация экзогенной ДНК во внутренние компартменты клеток костного мозга мышей // Вавилов. журн. генет. и селекции. 2012. Т. 16. № 2. С. 397–414.Долгова Е.В., Прокопенко А.В., Николин В.П. и др. Характеристика изменения количества умеренных повторов в геноме клеток костного мозга экспериментальных мышей на фоне инъекции циклофосфана и экзогенной ДНК человека // Вавилов. журн. генет. и селекции. 2013. В печати.Долгова Е.В., Прокопенко А.В., Николин В.П. и др. Характеристика изменения количества умеренных повторов в геноме клеток костного мозга экспериментальных мышей на фоне инъекции циклофосфана и экзогенной ДНК человека // Вавилов. журн. генет. и селекции. 2013. В печати.Долгова Е.В., Проскурина А.С., Николин В.П. и др. Характеристика временных параметров проявления эффекта токсического действия инъекций экзогенной ДНК на фоне предобработки цитостатиком циклофосфаном // Вавилов. журн. генет. и селекции. 2011. Т. 15. № 4. С. 674–689.Долгова Е.В., Проскурина А.С., Николин В.П. и др. Характеристика временных параметров проявления эффекта токсического действия инъекций экзогенной ДНК на фоне предобработки цитостатиком циклофосфаном // Вавилов. журн. генет. и селекции. 2011. Т. 15. № 4. С. 674–689.Кругляков П.В., Соколова И.Б., Полынцев Д.Г. Стволовые клетки дифференцированных тканей взрослого организма // Цитология. 2008. Т. 50. № 7. С. 557–567.Кругляков П.В., Соколова И.Б., Полынцев Д.Г. Стволовые клетки дифференцированных тканей взрослого организма // Цитология. 2008. Т. 50. № 7. С. 557–567.Макгрегор Г., Варли Дж. Методы работы с хромосомами животных: Пер. с англ. М.: Мир, 1986. С. 31.Макгрегор Г., Варли Дж. Методы работы с хромосомами животных: Пер. с англ. М.: Мир, 1986. С. 31.Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология: Пер. с англ. М.: Логосфера, 2007. 568 с.Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология: Пер. с англ. М.: Логосфера, 2007. 568 с.Проскуряков С.Я., Гавай В.П., Коноплянников А.Г. Иммунология некроза и апоптоза // Биохимия. 2005. Т. 70. С. 1593–1605.Проскуряков С.Я., Гавай В.П., Коноплянников А.Г. Иммунология некроза и апоптоза // Биохимия. 2005. Т. 70. С. 1593–1605.Рыкова Е.Ю., Лактионов П.П., Власов В.В. Активирующее влияние ДНК на иммунную систему // Усп. соврем. биологии. 2001. Т. 121. С. 160–171.Рыкова Е.Ю., Лактионов П.П., Власов В.В. Активирующее влияние ДНК на иммунную систему // Усп. соврем. биологии. 2001. Т. 121. С. 160–171.Andrews N.W. Membrane repair and immunological danger // EMBO Rep. 2005. V. 6. No. 9. P. 826–830.Andrews N.W. Membrane repair and immunological danger // EMBO Rep. 2005. V. 6. No. 9. P. 826–830.Buckley R.H. Primary immunodefi ciency diseases due to defects in lymphocytes // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. No. 18. P. 1313–1324.Buckley R.H. Primary immunodefi ciency diseases due to defects in lymphocytes // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. No. 18. P. 1313–1324.Coban C., Koyama S., Takeshita F. et al. Molecular and cellular mechanisms of DNA vaccines // Hum. Vaccin. 2008. V. 4. P. 453–456.Coban C., Koyama S., Takeshita F. et al. Molecular and cellular mechanisms of DNA vaccines // Hum. Vaccin. 2008. V. 4. P. 453–456.Cook R., Wu C.C., Kang Y.J., Han J. The role of the p38 pathway in adaptive immunity // Cell. Mol. Immunol. 2007. V. 4. No. 4. P. 253–259.Cook R., Wu C.C., Kang Y.J., Han J. The role of the p38 pathway in adaptive immunity // Cell. Mol. Immunol. 2007. V. 4. No. 4. P. 253–259.De Gregorio E., Rappuoli R. Inside sensors detecting outside pathogens // Nat. Immunol. 2004. V. 5. No. 11. P. 1099–1100.De Gregorio E., Rappuoli R. Inside sensors detecting outside pathogens // Nat. Immunol. 2004. V. 5. No. 11. P. 1099–1100.Decker P., Wolburg H., Rammensee H.G. Nucleosomes induce lymphocyte necrosis // Eur. J. Immunol. 2003. V. 33. No. 7. P. 1978–1987.Decker P., Wolburg H., Rammensee H.G. Nucleosomes induce lymphocyte necrosis // Eur. J. Immunol. 2003. V. 33. No. 7. P. 1978–1987.Decker P., Singh-Jasuja H., Haager S. et al. Nucleosome, the main autoantigen in systemic lupus erythematosis, induces direct dendritic cell activation via a MyD88-independent pathway: consequences on infl ammation // J. Immunol. 2005. V. 174. No. 6. P. 3326–3334.Decker P., Singh-Jasuja H., Haager S. et al. Nucleosome, the main autoantigen in systemic lupus erythematosis, induces direct dendritic cell activation via a MyD88-independent pathway: consequences on infl ammation // J. Immunol. 2005. V. 174. No. 6. P. 3326–3334.Derbyshire M.K., Epstein L.H., Young C.S.H. et al. Nonhomologous recombination in human cells // Mol. Cell Biol. 1994. V. 14. No. 1. P. 156–169.Derbyshire M.K., Epstein L.H., Young C.S.H. et al. Nonhomologous recombination in human cells // Mol. Cell Biol. 1994. V. 14. No. 1. P. 156–169.Fugmann S.D. RAG1 and RAG2 in V(D)J recombination and transposition // Immunol. Res. 2001. V. 23. No. 1. P. 23–39.Fugmann S.D. RAG1 and RAG2 in V(D)J recombination and transposition // Immunol. Res. 2001. V. 23. No. 1. P. 23–39.Harty J.T., Tvinnereim A.R., White D.W. CD8+ T cell effector mechanisms in resistance to infection // Annu. Rev. Immunol. 2000. V. 18. P. 275–308.Harty J.T., Tvinnereim A.R., White D.W. CD8+ T cell effector mechanisms in resistance to infection // Annu. Rev. Immunol. 2000. V. 18. P. 275–308.Ishii K.J., Akira S. Innate immune recognition of, and regulation by, DNA // Trends Immunol. 2006. V. 27. P. 525–532.Ishii K.J., Akira S. Innate immune recognition of, and regulation by, DNA // Trends Immunol. 2006. V. 27. P. 525–532.Kaufmann S.H., Schaible U.E. Antigen presentation and recognition in bacterial infections // Curr. Opin. Immunol. 2005. V. 17. No. 1. P. 79–87.Kaufmann S.H., Schaible U.E. Antigen presentation and recognition in bacterial infections // Curr. Opin. Immunol. 2005. V. 17. No. 1. P. 79–87.Kotnis A., Du L., Liu C. et al. Non-homologous end joining in class switch recombination: the beginning of the end // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2009. V. 364. No. 1517. P. 653–665.Kotnis A., Du L., Liu C. et al. Non-homologous end joining in class switch recombination: the beginning of the end // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2009. V. 364. No. 1517. P. 653–665.Krishan A. Rapid fl ow cytofl uorometric analysis of mammalian cell cycle by propidium iodide staining // J. Cell Biol. 1975. V. 66. No. 1. P. 188–193.Krishan A. Rapid fl ow cytofl uorometric analysis of mammalian cell cycle by propidium iodide staining // J. Cell Biol. 1975. V. 66. No. 1. P. 188–193.Lee S., Oshige M., Durant S.T. et al. The SET domain protein Metnase mediates foreign DNA integration and links integration to nonhomologous end-joining repair // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. No. 50. P. 18075–18080.Lee S., Oshige M., Durant S.T. et al. The SET domain protein Metnase mediates foreign DNA integration and links integration to nonhomologous end-joining repair // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. No. 50. P. 18075–18080.Lees-Miller S.P., Meek K. Repair of DNA double strand breaks by non-homologous end joining // Biochimie. 2003. V. 85. No. 11. P. 1161–1173.Lees-Miller S.P., Meek K. Repair of DNA double strand breaks by non-homologous end joining // Biochimie. 2003. V. 85. No. 11. P. 1161–1173.Lekstrom-Himes J.A., Gallin J.I. Immunodefi ciency diseases caused by defects in phagocytes // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. No. 23. P. 1703–1714.Lekstrom-Himes J.A., Gallin J.I. Immunodefi ciency diseases caused by defects in phagocytes // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. No. 23. P. 1703–1714.Martin D.A., Elkon K.B. Intracellular mammalian DNA stimulates myeloid dendritic cells to produce type I interferons predominantly through a toll-like receptor 9-independent pathway // Arthritis Rheum. 2006. V. 54. P. 951–962.Martin D.A., Elkon K.B. Intracellular mammalian DNA stimulates myeloid dendritic cells to produce type I interferons predominantly through a toll-like receptor 9-independent pathway // Arthritis Rheum. 2006. V. 54. P. 951–962.Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response // Nature. 2007. V. 449. No. 7164. P. 819–826.Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response // Nature. 2007. V. 449. No. 7164. P. 819–826.Merrell D.S., Falkow S. Frontal and stealth attack strategies in microbial pathogenesis // Nature. 2004. V. 430. No. 6996. P. 250–256.Merrell D.S., Falkow S. Frontal and stealth attack strategies in microbial pathogenesis // Nature. 2004. V. 430. No. 6996. P. 250–256.Monack D.M., Mueller A., Falkow S. Persistent bacterial infections: the interface of the pathogen and the host immune system // Nat. Rev. Microbiol. 2004. V. 2. Nо. 9. P. 747–765.Monack D.M., Mueller A., Falkow S. Persistent bacterial infections: the interface of the pathogen and the host immune system // Nat. Rev. Microbiol. 2004. V. 2. Nо. 9. P. 747–765.Napirei M., Karsunky H., Zevnik B. et al. Features of systemic lupus erythematosis in Dnase1-defi cient mice // Nat. Genet. 2000. V. 25. No. 2. P. 177–181.Napirei M., Karsunky H., Zevnik B. et al. Features of systemic lupus erythematosis in Dnase1-defi cient mice // Nat. Genet. 2000. V. 25. No. 2. P. 177–181.Orkin S.H., Zon L.I. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology // Cell. 2008. V. 132. No. 4. P. 631–644.Orkin S.H., Zon L.I. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology // Cell. 2008. V. 132. No. 4. P. 631–644.Ravetch J.V. A full complement of receptors in immune complex diseases // J. Clin. Invest. 2002. V. 110. No. 12. P. 1759–1761.Ravetch J.V. A full complement of receptors in immune complex diseases // J. Clin. Invest. 2002. V. 110. No. 12. P. 1759–1761.Rosen F.S., Cooper M.D., Wedgwood R.J. The primary immunodefi ciencies // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. No. 7. P. 431–440.Rosen F.S., Cooper M.D., Wedgwood R.J. The primary immunodefi ciencies // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. No. 7. P. 431–440.Rossi D.J., Jamieson C.H., Weissman I.L. Stems cells and the pathways to aging and cancer // Cell. 2008. V. 132. No. 4. P. 681–696.Rossi D.J., Jamieson C.H., Weissman I.L. Stems cells and the pathways to aging and cancer // Cell. 2008. V. 132. No. 4. P. 681–696.Rouse B.T., Suvas S. Regulatory cells and infectious agents: detentes cordiale and contraire // J. Immunol. 2004. V. 173. No. 4. P. 2211–2215.Rouse B.T., Suvas S. Regulatory cells and infectious agents: detentes cordiale and contraire // J. Immunol. 2004. V. 173. No. 4. P. 2211–2215.Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning, a Laboratory Manual. Second Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning, a Laboratory Manual. Second Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.Shirota H., Ishii K.J., Takakuwa H., Klinman D.M. Contribution of interferon-beta to the immune activation induced by double-stranded DNA // Immunology. 2006. V. 118. P. 302–310.Shirota H., Ishii K.J., Takakuwa H., Klinman D.M. Contribution of interferon-beta to the immune activation induced by double-stranded DNA // Immunology. 2006. V. 118. P. 302–310.Silva J., Smith A. Capturing pluripotency // Cell. 2008. V. 132. Nо. 4. P. 532–536.Silva J., Smith A. Capturing pluripotency // Cell. 2008. V. 132. Nо. 4. P. 532–536.Takeshita F., Ishii K.J. Intracellular DNA sensors in immunity // Curr. Opin. Immunol. 2008. V. 20. P. 383–388.Takeshita F., Ishii K.J. Intracellular DNA sensors in immunity // Curr. Opin. Immunol. 2008. V. 20. P. 383–388.Wang H., Rosidi B., Perrault R. et al. DNA ligase III as a candidate component of backup pathways of nonhomologous end joining // Cancer Res. 2005. V. 65. No. 10. P. 4020–4030.Wang H., Rosidi B., Perrault R. et al. DNA ligase III as a candidate component of backup pathways of nonhomologous end joining // Cancer Res. 2005. V. 65. No. 10. P. 4020–4030.Warren J.S., Yabroff K.R., Remick D.G. et al. Tumor necrosis factor participates in the pathogenesis of acute immune complex alveolitis in the rat // J. Clin. Invest. 1989. V. 84. No. 6. P. 1873–1882.Warren J.S., Yabroff K.R., Remick D.G. et al. Tumor necrosis factor participates in the pathogenesis of acute immune complex alveolitis in the rat // J. Clin. Invest. 1989. V. 84. No. 6. P. 1873–1882.Whaley K. Complement and immune complex diseases // Complement in Health and Disease / Ed. K. Whaley. Lancaster: MTP Press Ltd, 1987.Whaley K. Complement and immune complex diseases // Complement in Health and Disease / Ed. K. Whaley. Lancaster: MTP Press Ltd, 1987.Yu J., Thomson J.A. Pluripotent stem cell lines // Genes Dev. 2008. V. 22. No. 15. P. 1987–1997.Yu J., Thomson J.A. Pluripotent stem cell lines // Genes Dev. 2008. V. 22. No. 15. P. 1987–1997.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.