vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RASvavilov-205Research ArticleСтатьиArticlesЭПИГЕНЕТИКА СЕГОДНЯ И ЗАВТРАEPIGENETICS TODAY AND TOMORROWВанюшинБ. Ф.VanyushinB. F.vanyush@belozersky.msu.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова»РоссияM.V. Lomonosov Moscow State University, A.N. Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Moscow, RussiaRussian Federation201311012015174/2805832Copyright © Ванюшин Б.Ф., 20152015Ванюшин Б.Ф.Vanyushin B.F.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/205

Эпигенетика – наука о наследуемых свойствах организма, которые не связаны с изменением собственно нуклеотидной последовательности ДНК и могут быть не прямо, а опосредованно закодированы в геноме. К числу известных эпигенетических механизмов (сигналов) относятся: энзиматическое метилирование ДНК, гистоновый код (разные энзиматические модификации гистонов – ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование и др.) и замалчивание генов малыми РНК (miRNA, siRNA). Обычно все эти процессы взаимосвязаны и иногда даже частично взаимозаменяемы. Это, скорее всего, служит обеспечению надежности реализации соответствующей эпигенетической сигнализации. Так или иначе эти процессы связаны с изменением структурной и функциональной организации хроматина.Метилирование ДНК у растений и животных, осуществляемое сайт-специфическими ферментами -цитозиновыми ДНК-метилтрансферазами, – приводит к возникновению в ней остатков 5-метилцитозина (m5C) в последовательностях CG, СNG и СNN. У растений открыто еще и адениновое метилирование ДНК. Появление остатков m5C в ДНК существенно сказывается на взаимодействии ДНК с разными, в том числе и регуляторными, белками. Часто метилирование ДНК блокирует связывание ДНК с такими белками и препятствует транскрипции генов, а иногда оно наоборот является обязательным условием для связывания белков. Существуют даже специальные m5CрG ДНК связывающие белки. Связывание таких белков с ДНК аранжирует весь ансамбль белков транскрипционного аппарата и необходимо для его активности.Таким образом, метилирование ДНК может служить сигналом как позитивного, так и негативного контроля за активностью генов. Метилирование ДНК у эукариот видо- и тканеспецифично, оно контролируется гормонами, изменяется с возрастом и является одним из механизмов клеточной и половой дифференцировки. Метилирование ДНК контролирует все генетические процессы (репликация ДНК, репарация, рекомбинация, транскрипция и др.). Нарушение метилирования ДНК и искажение других эпигенетических сигналов приводят к преждевременному старению и таким заболеваниям, как рак, диабет, астма, различные тяжелые психические расстройства и др. Профиль метилирования ДНК изменяется при канцерогенезе, служит надежным диагностическим признаком разных форм рака уже на ранних этапах канцерогенеза. Эпигенетические параметры имеют первостепенное значение для расшифровки механизмов сомаклональной изменчивости, характеристики и идентификации клонов и клеточных культур (стволовые клетки) и их направленной дифференцировки. Целенаправленное изменение метилирования ДНК служит эффективным биотехнологическим средством активации экспрессии генов запасных белков семян у растений и, например, наследуемого увеличения белковости зерна пшениц. Ингибитор метилирования ДНК (5-азацитидин) используется для лечения рака кожи. Разные регуляторы энзиматических модификаций гистонов уже нашли клиническое применение при лечении некоторых болезней человека и животных. Большие надежды возлагаются сегодня на использование специфических малых РНК в терапии рака и других болезней, это преимущественно связывают с направленным ингибированием активности генов, отвечающих за раковую трансформацию клеток и метастазирование. Терапевтическое действие многих коротких биологически активных пептидов во многом может определяться их действием на эпигенетическом уровне. Таким образом, фенотип на самом деле представляет собой продукт совокупной реализации генома и эпигенома. В этой  связи вполне справедливо известное выражение Нобелевского лауреата Питера Медавара «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает». Эпигенетика является бурно развивающейся, очень перспективной наукой XXI в., уже основательно проросшей в передовые биотехнологии, медицину и сельское хозяйство.

 

Epigenetics is a science of inheritable organism properties that are not associated with changes in the DNA nucleotide sequence but can be indirectly encoded in the genome. The most known epigenetic mechanisms (signals) are enzymatic DNA methylation, the histone code (various enzymatic histone modifications including acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination and others), and gene silencing mediated by small RNAs (miRNA, siRNA). Very often all these processes are interconnected or even partially interchangeable. This seems to be needed for reliable realization of respective epigenetic signaling. Anyway, these processes are closely associated with chromatin structural and functional organization. DNA methylation in plants and animals carried out by site-specific enzymes cytosine DNA-methyltransferases produces 5-methylcytosine (m5C) residues in such DNA sequences as CG, СNG and СNN. Adenine DNA methylation also occurs in plants. The resulting m5C residues in DNA influence substantially the interaction of DNA with different proteins including regulatory ones. Often DNA methylation prevents DNA binding to such proteins and inhibits gene transcription but sometimes it is a must for binding to other regulatory proteins. Specific m5CрG DNA-binding proteins have been described. Binding of such proteins to DNA orchestrates the whole protein ensemble of the transcription machinery and induces its activity. Thus, DNA methylation can serve as a signal of negative or positive control for gene activities. DNA methylation in eukaryotes is species- and tissue (cell) specific. It is regulated by hormones and aging-related changes, being one of the mechanisms controlling cellular and sex differentiation. DNA methylation controls all genetic functions: DNA replication, recombination, repair, transcription and others. Distortions in DNA methylation and other epigenetic signals cause premature aging, cancer, diabetes, asthma, and severe mental dysfunctions. Changes in the DNA methylation profile accompany carcinogenesis, being a reliable diagnostic marker of various cancer species even at early stages of tumor formation. Epigenetic parameters are very significant for understanding of somaclonal variation mechanisms; characterization of clones and cell cultures, including stem cells at various differentiation stages; and determination of their differentiation directions. Directed change in the DNA methylation profile is an efficient biotechnological tool of activation of transcription of seed storage protein genes in cereals, and it is used, in particular, for inheritable increase in protein content in wheat grain. The inhibitor of DNA methylation 5-azacytidine is used for treatment of skin cancer. Various regulators of enzymatic modifications of histones are efficient in the treatment of different tumors as well. Use of specific small RNAs in the therapy of cancer and other diseases appears to be particularly promising, especially in connection with directed inhibition of transcription of genes responsible for cell malignization and metastasis. The therapeutic action of many known small biologically active peptides seems to be expressed mainly at the epigenetic level. Thus, a phenotype is a product of combined expression of the genome and epigenome. In this regard, the known P. Medawar’s expression «genetics supposes but epigenetics disposes» sounds quite correct and very impressive. In fact, epigenetics is a relatively new, quickly developing, and very promising science of the 21st century that has already engrained in biotechnologies, medicine, and agriculture.

апоптозгистонДНК-метилтрансферазаДНК-связывающие белкигеномикагеносистематиказамалчивание геновклеточная дифференцировкаметилирование ДНКмитохондриионтогенезрепликацияракстарениетранскрипцияхроматинэволюцияэндонуклеазыapoptosishistoneDNA methyltransferaseDNA-binding proteinsgenomicsgene systematicsgene silencingcell differentiationDNA methylationmitochondriadevelopmentreplicationcanceragingtranscriptionchromatinevolutionendonucleasesReferencesАлександрушкина Н.И., Ротаенко Е.П., Никифорова И.Д. и др. Двухэтапное метилирование генома пшеницы в культуре клеток и в проростке // Биохимия. 1991. Т. 56. С. 361–368.Александрушкина Н.И., Ротаенко Е.П., Никифорова И.Д. и др. Двухэтапное метилирование генома пшеницы в культуре клеток и в проростке // Биохимия. 1991. Т. 56. С. 361–368.Ашапкин В.В., Кутуева Л.И., Ванюшин Б.Ф. Регулируется ли метилированием транскрипция гена цитозиновой ДНК-метилтрансферазы MET1 у растения Arabidopsis thaliana? // Генетика. 2011. Т. 47. С. 320–331.Ашапкин В.В., Кутуева Л.И., Ванюшин Б.Ф. Регулируется ли метилированием транскрипция гена цитозиновой ДНК-метилтрансферазы MET1 у растения Arabidopsis thaliana? // Генетика. 2011. Т. 47. С. 320–331.Бердышев Г.Д., Коротаев Г.К., Боярских Г.В., Ванюшин Б.Ф. Нуклеотидный состав ДНК и РНК соматических тканей горбуши и его изменение в течение нереста // Биохимия. 1967. Т. 32. С. 988–993.Бердышев Г.Д., Коротаев Г.К., Боярских Г.В., Ванюшин Б.Ф. Нуклеотидный состав ДНК и РНК соматических тканей горбуши и его изменение в течение нереста // Биохимия. 1967. Т. 32. С. 988–993.Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика // Генетика. 2006. Т. 42. С. 1–14.Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика // Генетика. 2006. Т. 42. С. 1–14.Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК у растений: механизмы и биологическая роль // Тимирязевские чтения / Ред. В.В. Кузнецов. Ин-т физиологии растений им. К.А. Тимирязева РАН. М.: Наука, 2009. Вып. 69. 77 с.Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК у растений: механизмы и биологическая роль // Тимирязевские чтения / Ред. В.В. Кузнецов. Ин-т физиологии растений им. К.А. Тимирязева РАН. М.: Наука, 2009. Вып. 69. 77 с.Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. 5-метилцитозин в пиримидиновых последовательностях ДНК растений и животных: специфичность метилирования // Биохимия. 1981. Т. 46. С. 1458–1474.Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. 5-метилцитозин в пиримидиновых последовательностях ДНК растений и животных: специфичность метилирования // Биохимия. 1981. Т. 46. С. 1458–1474.Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. Двухэтапное метилирование реплицирующегося генома в клетках высших растений // Усп. биол. химии. 1993. Т. 33. С. 148–172.Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. Двухэтапное метилирование реплицирующегося генома в клетках высших растений // Усп. биол. химии. 1993. Т. 33. С. 148–172.Cпирин А.С., Белозерский А.Н., Шугаева Н.В., Ванюшин Б.Ф. Изучение видовой специфичности нуклеиновых кислот у бактерий // Биохимия. 1957. Т. 22. С. 744–754.Cпирин А.С., Белозерский А.Н., Шугаева Н.В., Ванюшин Б.Ф. Изучение видовой специфичности нуклеиновых кислот у бактерий // Биохимия. 1957. Т. 22. С. 744–754.Сooney C. Methyl Magic. Kansas City: McMeel, 1999. 253 p. Fedoreyeva L.I., Sobolev D.E., Vanyushin B.F. Wheat endonuclease WEN1 dependent on S-adenosyl-L-methionine and sensitive to DNA methylation status // Epigenetics. 2007. V. 2. P. 50–53.Сooney C. Methyl Magic. Kansas City: McMeel, 1999. 253 p. Fedoreyeva L.I., Sobolev D.E., Vanyushin B.F. Wheat endonuclease WEN1 dependent on S-adenosyl-L-methionine and sensitive to DNA methylation status // Epigenetics. 2007. V. 2. P. 50–53.Fedoreyeva L.I., Vanyushin B.F. N6-Adenine DNA-methyltransferase in wheat seedlings // FEBS Lett. 2002. V. 514. P. 305–308.Fedoreyeva L.I., Vanyushin B.F. N6-Adenine DNA-methyltransferase in wheat seedlings // FEBS Lett. 2002. V. 514. P. 305–308.Finnegan E.J., Genger R.K., Kovac K. et al. DNA methylation and the promotion of fl owering by vernalization // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 5824–5829.Finnegan E.J., Genger R.K., Kovac K. et al. DNA methylation and the promotion of fl owering by vernalization // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 5824–5829.Holliday R., Pugh J.E. DNA modifi cation mechanisms and gene activity during development // Science. 1975. V. 187. P. 226–232.Holliday R., Pugh J.E. DNA modifi cation mechanisms and gene activity during development // Science. 1975. V. 187. P. 226–232.Matzke M.A., Matzke A.J.M. Homology-dependent gene silencing in transgenic plants: What does it really tell us? // Trends Genet. 1995. V. 11. P. 1–3.Matzke M.A., Matzke A.J.M. Homology-dependent gene silencing in transgenic plants: What does it really tell us? // Trends Genet. 1995. V. 11. P. 1–3.Vanyushin B.F., Ashapkin V.V. DNA methylation in higher plants: past, present and future // Biochim. Biophys. Acta. 2011. V. 1809. P. 360–368.Vanyushin B.F., Ashapkin V.V. DNA methylation in higher plants: past, present and future // Biochim. Biophys. Acta. 2011. V. 1809. P. 360–368.Vanyushin B.F., Ashapkin V.V. DNA methylation in plants. N.Y.: Nova Biomedical Books: Nova Science, 2009. 152 p.Vanyushin B.F., Ashapkin V.V. DNA methylation in plants. N.Y.: Nova Biomedical Books: Nova Science, 2009. 152 p.Vanyushin B.F., Tkacheva S.G., Belozersky A.N. Rare bases in animal DNA // Nature. 1970. V. 225. P. 948–949.Vanyushin B.F., Tkacheva S.G., Belozersky A.N. Rare bases in animal DNA // Nature. 1970. V. 225. P. 948–949.Vanyushin B.F., Nemirovsky L.E., Klimenko V.V. et al. The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age specifi city and the changes induced by hydrocortisone and other agents // Gerontologia. 1973. V. 19. P. 138–152.Vanyushin B.F., Nemirovsky L.E., Klimenko V.V. et al. The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age specifi city and the changes induced by hydrocortisone and other agents // Gerontologia. 1973. V. 19. P. 138–152.ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРАДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРАЭпигенетика / Ред. С.М. Закиян, В.В. Власов, Е.В. Дементьева. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2012. 592 с.Эпигенетика / Ред. С.М. Закиян, В.В. Власов, Е.В. Дементьева. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2012. 592 с.Эпигенетика / Под ред. С.Д. Эллис. М.: Техносфера, 2010. 496 с.Эпигенетика / Под ред. С.Д. Эллис. М.: Техносфера, 2010. 496 с.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.