vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/VJ15.017vavilov-356Research ArticleРЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИPHYSIOLOGICAL GENETICSИндукцию тирозинаминотрансферазы у мышей ингибируют активированные метаболиты орто-аминоазотолуолаInduction of tyrosine aminotransferase in mice is inhibited by activated metabolites of ortho- aminoazotolueneКалединВ. И.KaledinV. I.kaledin@bionet.nsc.ruИльницкаяС. И.IlnitskayaS. I.ПоповаН. А.PopovaN. A.КовальО. А.KovalO. A.ПышнаяИ. А.PyshnayaI. A.ГуляеваЛ. Ф.GulyaevaL. F.Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, Russia;Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS, Novosibirsk, Russia;Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Molecular Biology and Biophysics SB RAMS, Novosibirsk, RussiaRussian Federation201503072015191136143Copyright © Каледин В.И., Ильницкая С.И., Попова Н.А., Коваль О.А., Пышная И.А., Гуляева Л.Ф., 20152015Каледин В.И., Ильницкая С.И., Попова Н.А., Коваль О.А., Пышная И.А., Гуляева Л.Ф.Kaledin V.I., Ilnitskaya S.I., Popova N.A., Koval O.A., Pyshnaya I.A., Gulyaeva L.F.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/356

Аминоазокрасители и другие гепатоканцерогенные вещества ингибируют глюкокортикоидную индукцию адаптивных ферментов печени, в том числе тирозинаминотрансферазы (ТАТ), в печени мышей и крыс. Имеется определенное соответствие между величиной ингибирующего влияния на индукцию ТАТ и канцерогенностью соединения для печени данных животных. Если развитие опухолей, как предполагают, вызывают не сами применяющиеся канцерогены, а их активированные метаболиты, возникает вопрос, ингибируют ли индукцию ферментов также активированные метаболиты канцерогенов или это делают исходные соединения. Мы попытались ответить на этот вопрос. Были использованы инбредные мыши, различающиеся по чувствительности как к канцерогенному, так и к антиглюкокортикоидному (ингибирующему индукцию ТАТ) действию специфичного для мышей гепатоканцерогена орто-аминоазотолуола (ОАТ), в серии экспериментов с изменением статуса половых и глюкокортикоидных гормонов (удалением половых желез и надпочечников), а также с введением ингибиторов (CoCl2, пентахлорфенол) и индукторов (3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, ароклор 1254) активности ферментов метаболизма ксенобиотиков) и др. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о том, что глюкокортикоидную индукцию ТАТ у мышей ингибируют активированные метаболиты (метаболит) ОАТ, а не исходное соединение. При этом неспецифические генотоксические агенты, такие как цисплатин и циклофосфамид, не оказывают влияния на индукцию ТАТ глюкокортикоидными гормонами. Массовость (индукция фермента подавляется практически в каждой экспрессирующей его клетке) и быстрая обратимость этого вызываемого канцерогеном антиглюкокортикоидного эффекта указывают на то, что он осуществляется не на генетической, а на эпигенетической основе. 

Aminoazo dyes and other hepatocarcinogenic substances inhibit glucocorticoid-mediated induction of adaptive enzymes, including tyrosine aminotransferase (TAT), in mouse and rat liver. There is a specific relationship between the effect of a carcinogen on TAT induction and its liver carcinogenicity in animals. Presuming tumor development being initiated not directly by the chemicals employed but their metabolically activated derivatives, the question arises whether TAT induction is inhibited by carcinogen metabolites or by their parent compounds. The goal of this paper is to shed some light on the issue. Mouse strains differing in the sensitivity to both carcinogenic and antiglucocorticoid (TAT induction inhibitory) effects of the mouse-specific carcinogen ortho- aminoazotoluene (OAT) underwent a set of experimental procedures: ablation of gonadal and adrenal glands, administration of inhibitors (CoCl2, pentachlorophenol), inducers (3,4- benzopyrene, Aroclor 1254, 20-methylcholanthrene) of xenobiotic-metabolizing enzyme activities, and others. The results unequivocally confirm that glucocorticoid induction of TAT activity in mouse liver is inhibited by activated metabolite(s) of OAT rather than by its intact molecules. In contrast, nonspecific genotoxic agents such as cyclophosphamide and cisplatin exert no effect on TAT induction by glucocorticoids. The wide occurrence (practically in each TAT-expressing  hepatocyte) and rapidly reversible inhibition of enzyme induction by the carcinogen point to the epigenetic nature of this phenomenon. 

мышиорто-аминоазотолуолтирозинаминотрансферазаиндукция и ингибирование активности ферментовmiceortho-aminoazotoluenetyrosine aminotransferaseenzyme induction and inhibitionReferencesБагинская Н.В., Ильницкая С.И., Никитенко Е.В., Каледин В.И. Промотирующее влияние орто-аминоазотолуола на гепатоканцерогенез сопровождается усилением воспалительных и пролиферативных процессов в ткани печени и снижением концентрации свободного тироксина в крови. Бюл. эксперим. биол. медицины. 2007;144:672-675.Багинская Н.В., Ильницкая С.И., Никитенко Е.В., Каледин В.И. Промотирующее влияние орто-аминоазотолуола на гепатоканцерогенез сопровождается усилением воспалительных и пролиферативных процессов в ткани печени и снижением концентрации свободного тироксина в крови. Бюл. эксперим. биол. медицины. 2007;144:672-675.Виленчик М.М. Закономерности молекулярно-генетического действия химических канцерогенов. М.: Наука, 1977.Виленчик М.М. Закономерности молекулярно-генетического действия химических канцерогенов. М.: Наука, 1977.Каледин В.И., Глазко Т.Т., Захарова Н.П. Нарушение индукции тирозинаминотрансферазы в печени мышей, получавших о-аминоазотолуол. Докл. АН СССР. 1979;244:233-237.Каледин В.И., Глазко Т.Т., Захарова Н.П. Нарушение индукции тирозинаминотрансферазы в печени мышей, получавших о-аминоазотолуол. Докл. АН СССР. 1979;244:233-237.Каледин В.И., Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Макарова С.М., Морозкова Т.С., Рихтер В.А. Активность ферментов метаболизма ксенобиотиков в печени чувствительных к гепатоканцерогенному действию орто-аминоазотолуола мышей линий SWR и C3HA и резистентных – AKR и CC57BR. Эксперим. онкология. 1999;21:18-23.Каледин В.И., Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Макарова С.М., Морозкова Т.С., Рихтер В.А. Активность ферментов метаболизма ксенобиотиков в печени чувствительных к гепатоканцерогенному действию орто-аминоазотолуола мышей линий SWR и C3HA и резистентных – AKR и CC57BR. Эксперим. онкология. 1999;21:18-23.Каледин В.И., Захарова Н.П. Влияние гепатоканцерогенных соединений на гормональную индукцию тирозинаминотрансферазы в печени чувствительных и резистентных животных. Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных. Новосибирск: ИЦиГ, 1984:146-185.Каледин В.И., Захарова Н.П. Влияние гепатоканцерогенных соединений на гормональную индукцию тирозинаминотрансферазы в печени чувствительных и резистентных животных. Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных. Новосибирск: ИЦиГ, 1984:146-185.Каледин В.И., Ильницкая С.И. Торможение метаболизма стимулирует, а активация метаболизма ингибирует канцерогенное действие орто-аминоазотолуола на печень мышей. Вопр. онкологии. 2011;7:216-220.Каледин В.И., Ильницкая С.И. Торможение метаболизма стимулирует, а активация метаболизма ингибирует канцерогенное действие орто-аминоазотолуола на печень мышей. Вопр. онкологии. 2011;7:216-220.Каледин В.И., Ильницкая С.И., Багинская Н.В. Ингибирующее влияние о-аминоазотолуола на гепатоканцерогенное действие диэтилнитрозамина при совместном применении у мышей. Вопр. онкологии. 2010;56(2):196-200.Каледин В.И., Ильницкая С.И., Багинская Н.В. Ингибирующее влияние о-аминоазотолуола на гепатоканцерогенное действие диэтилнитрозамина при совместном применении у мышей. Вопр. онкологии. 2010;56(2):196-200.Каледин В.И., Пахарукова М.Ю., Пивоварова Е.Н., Кропачев К.Ю., Багинская Н.В., Васильева Е.Д., Ильницкая С.И., Никитенко Е.В., Кобзев В.Ф., Меркулова Т.И. Соответствие между гепатоканцерогенным действием эстрагола и его влиянием на глюкокортикоидную индукцию печеньспецифичных ферментов и активность факторов транскрипции в печени мышей и крыс. Биохимия. 2009;74:466-475.Каледин В.И., Пахарукова М.Ю., Пивоварова Е.Н., Кропачев К.Ю., Багинская Н.В., Васильева Е.Д., Ильницкая С.И., Никитенко Е.В., Кобзев В.Ф., Меркулова Т.И. Соответствие между гепатоканцерогенным действием эстрагола и его влиянием на глюкокортикоидную индукцию печеньспецифичных ферментов и активность факторов транскрипции в печени мышей и крыс. Биохимия. 2009;74:466-475.Каледин В.И., Серова И.А., Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., Алексеева Г.В. Межлинейные различия по частоте спонтанных и индуцированных орто-аминоазотолуолом опухолей у мышей. Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных. Новосибирск: ИЦиГ, 1984:98-123.Каледин В.И., Серова И.А., Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., Алексеева Г.В. Межлинейные различия по частоте спонтанных и индуцированных орто-аминоазотолуолом опухолей у мышей. Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных. Новосибирск: ИЦиГ, 1984:98-123.Морозкова Т.С., Жукова Н.А., Семенов Д.Е., Попова Н.А. Мыши линии PT/Y чувствительны к ингибирующему глюкокортикоидную индукцию тирозинаминотрансферазы и гепатокканцерогенному действию орто-аминоазотолуола. Бюл. эксперим. биол. медицины. 2014;158(12):757-761.Морозкова Т.С., Жукова Н.А., Семенов Д.Е., Попова Н.А. Мыши линии PT/Y чувствительны к ингибирующему глюкокортикоидную индукцию тирозинаминотрансферазы и гепатокканцерогенному действию орто-аминоазотолуола. Бюл. эксперим. биол. медицины. 2014;158(12):757-761.Овчинникова Л.П., Богданова Л.А., Каледин В.И. Мутагенная активация снижает канцерогенность орто-аминоазотолуола для печени мышей. Бюл. эксперим. биол. медицины. 2012;154(11):623-628.Овчинникова Л.П., Богданова Л.А., Каледин В.И. Мутагенная активация снижает канцерогенность орто-аминоазотолуола для печени мышей. Бюл. эксперим. биол. медицины. 2012;154(11):623-628.Турусов В.С., Белицкий Г.А., Пылев Л.Н., Кобляков В.А. Механизмы действия и классификация химических канцерогенов. Канцерогенез. М.: Медицина, 2004:204-225.Турусов В.С., Белицкий Г.А., Пылев Л.Н., Кобляков В.А. Механизмы действия и классификация химических канцерогенов. Канцерогенез. М.: Медицина, 2004:204-225.Andersen R.A., Raina P.N., Milholland R.J. Altered responses to cortisol in precancerous liver. Oncologia. 1966;20:153-166.Andersen R.A., Raina P.N., Milholland R.J. Altered responses to cortisol in precancerous liver. Oncologia. 1966;20:153-166.Delclos K.B., Miller E.C., Miller J.F., Liem A. Sulfuric acid esters as major ultimate electrophilic metabolites of 4-aminoazobenzene and its N-methyl derivatives in infant male C57BL /6J × C3H/HeJ F1 (B6C3F1.mice. Carcinogenesis. 1986;7:277-287.Delclos K.B., Miller E.C., Miller J.F., Liem A. Sulfuric acid esters as major ultimate electrophilic metabolites of 4-aminoazobenzene and its N-methyl derivatives in infant male C57BL /6J × C3H/HeJ F1 (B6C3F1.mice. Carcinogenesis. 1986;7:277-287.Hamilton J.W., Louis C.A., Doherty K.A., Hunt S.R., Reed M.J., Treadwell M.D. Preferential alteration of inducible gene expression in vivo by carcinogens that induce bulky DNA lesions. Mol. Carcinog. 1993;8:34-43.Hamilton J.W., Louis C.A., Doherty K.A., Hunt S.R., Reed M.J., Treadwell M.D. Preferential alteration of inducible gene expression in vivo by carcinogens that induce bulky DNA lesions. Mol. Carcinog. 1993;8:34-43.Horikoshi N., Tashiro F., Tanaka N., Ueno Y. Modulation of hormonal induction of tyrosine aminotransferase and glucocorticoid receptor by aflatoxin B1 and sterigmatocystin in Reuber hepatoma cells. Cancer Res. 1988;48:5188-5192.Horikoshi N., Tashiro F., Tanaka N., Ueno Y. Modulation of hormonal induction of tyrosine aminotransferase and glucocorticoid receptor by aflatoxin B1 and sterigmatocystin in Reuber hepatoma cells. Cancer Res. 1988;48:5188-5192.Kizer D.E., Cox B., Howel B.A., Shirley B.C. Effect of hepatocarcinogens on hepatocyte DNA synthesis and cortisone induction of tryptophaneoxygenase. Cancer Res. 1969;29:2039-2046.Kizer D.E., Cox B., Howel B.A., Shirley B.C. Effect of hepatocarcinogens on hepatocyte DNA synthesis and cortisone induction of tryptophaneoxygenase. Cancer Res. 1969;29:2039-2046.Kropachev K.Yu., Kaledin V.I., Kobzev V.F., Timofeeva O.A., Ilnitskaya S.I., Vasilyeva E.D., Plisov C.Y., Richkova N.A., Filipenko M.L., Merkulova T.I. Involvement of transcription factor HNF3γ in the effect of o-aminoazotoluene on glucocorticoid induction of tyrosine aminotransferase in mice sensitive to its hepatocarcinogenic action. Mol. Carcinog. 2001;31:10-15.Kropachev K.Yu., Kaledin V.I., Kobzev V.F., Timofeeva O.A., Ilnitskaya S.I., Vasilyeva E.D., Plisov C.Y., Richkova N.A., Filipenko M.L., Merkulova T.I. Involvement of transcription factor HNF3γ in the effect of o-aminoazotoluene on glucocorticoid induction of tyrosine aminotransferase in mice sensitive to its hepatocarcinogenic action. Mol. Carcinog. 2001;31:10-15.Merkulova T.I., Kropachev K.Yu., Timofeeva O.A., Vasiliev G.V., Levashova Z.B., Ilnitskaya S.I., Kobzev V.F., Pakharukova M.Y., Bryzgalov L.O., Kaledin V.I. Species-specific effects of the hepatocarcinogens 3′-methyl-4-dimethyl-aminoazobenzene and orthoaminoazotoluene in mouse and rat liver. Mol. Carcinog. 2005; 44:223-232.Merkulova T.I., Kropachev K.Yu., Timofeeva O.A., Vasiliev G.V., Levashova Z.B., Ilnitskaya S.I., Kobzev V.F., Pakharukova M.Y., Bryzgalov L.O., Kaledin V.I. Species-specific effects of the hepatocarcinogens 3′-methyl-4-dimethyl-aminoazobenzene and orthoaminoazotoluene in mouse and rat liver. Mol. Carcinog. 2005; 44:223-232.Mikhailova O.N., Vasyunina E.A., Ovchinnikova L.P., Timofeeva O.A., Filipenko M.L., Kaledin V.I. O-aminoazotoluene does induce the enzymes of its own metabolism in mouse liver. Toxicology. 2005;211:132-138.Mikhailova O.N., Vasyunina E.A., Ovchinnikova L.P., Timofeeva O.A., Filipenko M.L., Kaledin V.I. O-aminoazotoluene does induce the enzymes of its own metabolism in mouse liver. Toxicology. 2005;211:132-138.Miller M.S., Buzard G.S., McDowell A.E. In vivo inhibition of glucocorticoid-inducible gene expression by dimethylnitrosamine in rat liver. Biochen. Pharmacol. 1993;45:1465-1470.Miller M.S., Buzard G.S., McDowell A.E. In vivo inhibition of glucocorticoid-inducible gene expression by dimethylnitrosamine in rat liver. Biochen. Pharmacol. 1993;45:1465-1470.Ohmi R., Bhargava M., Arias I.M. Binding of 3′-methyl-N,N-dimethyl-4-aminoazobenzene metabolites to rat liver cytosol proteins and ligandin subunits. Cancer Res. 1981;41:3461-3464.Ohmi R., Bhargava M., Arias I.M. Binding of 3′-methyl-N,N-dimethyl-4-aminoazobenzene metabolites to rat liver cytosol proteins and ligandin subunits. Cancer Res. 1981;41:3461-3464.Testa B., Jenner P. Inhibitors of cytochrome P450s and their mechanism of action. Drug Metab. Rev. 1981;12:1-117.Testa B., Jenner P. Inhibitors of cytochrome P450s and their mechanism of action. Drug Metab. Rev. 1981;12:1-117.Timofeeva O.A., Eremeev A.V., Goloshchapov A., Kalashnikova E., Ilnitskaya S.I., Setkov N.A., Kobzev V.F., Buzard G.S., Filipenko M.L., Kaledin V.I., Merkulova T.I. Effect of o-aminoazotoluene on liver regeneration and p53 activation in mice susceptible and resistant to hepatocarcinogenesis. Toxicology. 2008;254: 91-96.Timofeeva O.A., Eremeev A.V., Goloshchapov A., Kalashnikova E., Ilnitskaya S.I., Setkov N.A., Kobzev V.F., Buzard G.S., Filipenko M.L., Kaledin V.I., Merkulova T.I. Effect of o-aminoazotoluene on liver regeneration and p53 activation in mice susceptible and resistant to hepatocarcinogenesis. Toxicology. 2008;254: 91-96.Warwick G.P., Roberts J.J. Persistent binding of butter yellow metabolites to rat liver DNA. Nature. 1967;215:1206-1207.Warwick G.P., Roberts J.J. Persistent binding of butter yellow metabolites to rat liver DNA. Nature. 1967;215:1206-1207.Wogan G.N., Friedman M.A. Inhibition by aflatoxin B1 of hydrocortisone induction of rat liver tryptophan pyrrolase and tyrosine aminotransferase. Arch. Bioch. Biophys. 1968;128:509-516.Wogan G.N., Friedman M.A. Inhibition by aflatoxin B1 of hydrocortisone induction of rat liver tryptophan pyrrolase and tyrosine aminotransferase. Arch. Bioch. Biophys. 1968;128:509-516.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.