vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/VJGB-22-95vavilov-3580Research ArticleЭВОЛЮЦИОННАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ БИОЛОГИЯEVOLUTIONARY COMPUTATIONAL BIOLOGYФосфолипазы A2 человека: функциональный и эволюционный анализHuman phospholipases A2: a functional and evolutionary analysishttps://orcid.org/0000-0002-0448-1468ТурнаевИ. И.TurnaevI. I.

Новосибирск

Novosibirsk

turn@bionet.nsc.ruБочарниковаМ. Е.BocharnikovaM. E.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-9738-1409АфонниковД. А.AfonnikovD. A.

Новосибирск

Novosibirsk

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Курчатовский геномный центр ИЦиГ СО РАНРоссияInstitute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Kurchatov Genomic Center of ICG SB RASRussian FederationНовосибирский национальный исследовательский государственный университет; Курчатовский геномный центр ИЦиГ СО РАНРоссияNovosibirsk State University; Kurchatov Genomic Center of ICG SB RASRussian FederationФедеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; Курчатовский геномный центр ИЦиГ СО РАНРоссияInstitute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State University; Kurchatov Genomic Center of ICG SB RASRussian Federation202204012023268787797Copyright © Турнаев И.И., Бочарникова М.Е., Афонников Д.А., 20232023Турнаев И.И., Бочарникова М.Е., Афонников Д.А.Turnaev I.I., Bocharnikova M.E., Afonnikov D.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/3580

Фосфолипазы A2 (PLA2) способны гидролизовать sn-2 положение глицерофосфолипидов для высвобождения жирных кислот и лизофосфолипидов. Ферменты семейства фосфолипазы A2 широко распространены и присутствуют в большинстве клеток и тканей млекопитающих, выполняя функции регулятора метаболизма, поддержания мембранного гомеостаза, производства липидных медиаторов, ремоделирования мембран, активации воспалительных реакций. Соответственно, нарушение PLA2-регулируемого липидного метаболизма часто приводит к различным заболеваниям. В настоящем исследовании были систематически собраны и описаны 29 генов PLA2 в геноме человека на основе анализа литературных данных и изучения последовательностей. Анализ локализации генов PLA2 в геноме человека показал, что они расположены на 12 хромосомах человека и некоторые из них образуют кластеры. Оценка значений величины RVIS (оценка толерантности генов к мутациям, которые накапливаются в популяции человека) демонстрирует, что гены фосфолипаз A2 типа G4, входящие в один из двух наиболее крупных кластеров (четыре гена), наиболее толерантны к мутациям. Напротив, пониженную толерантность к мутациям имеют локализованные вне кластеров гены, кодирующие фосфолипазы A2 типа G6 (фосфолипазы A2 G6B, G6F, G6C, G6A). Мы проанализировали также связи между фосфолипазами A2 и заболеваниями человека по литературным данным, в результате чего выявлены связи 24 генов PLA2 со 119 заболеваниями, относящимися к 18 группам. Описано 229 связей «болезнь–ген» фосфолипазы A2. Показано, что белки фосфолипаз A2 типов G4, G2 и G7 вовлечены в наибольшее число заболеваний по сравнению с другими типами PLA2. С наибольшим числом типов PLA2 были связаны три группы заболеваний: новообразования, болезни системы кровообращения и болезни эндокринной системы. Филогенетический анализ показал, что общее происхождение устанавливается только для секреторных PLA2 (G1, G2, G3, G5, G10 и G12). Остальные типы PLA2 (G4, G6, G7, G8, G15 и G16) можно считать эволюционно независимыми. В результате проведенного анализа установлено, что наиболее толерантные к мутациям фосфолипазы A2 у человека (типы G4, G2 и G7) вовлечены в наибольшее количество групп заболеваний.

Phospholipases A2 (PLA2) are capable of hydrolyzing the sn-2 position of glycerophospholipids to release fatty acids and lysophospholipids. The PLA2 superfamily enzymes are widespread and present in most mammalian cells and tissues, regulating metabolism, remodeling the membrane and maintaining its homeostasis, producing lipid mediators and activating inflammatory reactions, so disruption of PLA2-regulated lipid metabolism often leads to various diseases. In this study, 29 PLA2 genes in the human genome were systematically collected and described based on literature and sequence analyses. Localization of the PLA2 genes in human genome showed they are placed on 12 human chromosomes, some of them forming clusters. Their RVI scores estimating gene tolerance to the mutations that accumulate in the human population demonstrated that the G4-type PLA2 genes belonging to one of the two largest clusters (4 genes) were most tolerant. On the contrary, the genes encoding G6-type PLA2s (G6B, G6F, G6C, G6A) localized outside the clusters had a reduced tolerance to mutations. Analysis of the association between PLA2 genes and human diseases found in the literature showed 24 such genes were associated with 119 diseases belonging to 18 groups, so in total 229 disease/PLA2 gene relationships were described to reveal that G4, G2 and G7-type PLA2 proteins were involved in the largest number of diseases if compared to other PLA2 types. Three groups of diseases turned out to be associated with the greatest number of PLA2 types: neoplasms, circulatory and endocrine system diseases. Phylogenetic analysis showed that a common origin can be established only for secretory PLA2s (G1, G2, G3, G5, G10 and G12). The remaining PLA2 types (G4, G6, G7, G8, G15 and G16) could be considered evolutionarily independent. Our study has found that the genes most tolerant to PLA2 mutations in humans (G4, G2, and G7 types) belong to the largest number of disease groups.

фосфолипаза А2глицерофосфолипидызаболевания человекаphospholipase A2glycerophospholipidshuman diseasesThe study was supported by budget project No. FWNR-2022-0020. Data processing was carried out using the computing resources of the “Bioinformatics” Joint Computational Center ICG SB RAS and Novosibirsk State University Supercomputer Center.ReferencesAloulou A., Rahier R., Arhab Y., Noiriel A., Abousalham A. Phospholipases: an overview. Methods Mol. Biol. 2018;1835:69­105. DOI 10.1007/978­1­4939­8672­9_3.Aloulou A., Rahier R., Arhab Y., Noiriel A., Abousalham A. Phospholipases: an overview. Methods Mol. Biol. 2018;1835:69­105. DOI 10.1007/978­1­4939­8672­9_3.Burke J.E., Dennis D.A. Phospholipase A2 biochemistry. Cardiovasc. Drugs Ther. 2009;23(1):49­59. DOI 10.1007/s10557­008­6132­9.Burke J.E., Dennis D.A. Phospholipase A2 biochemistry. Cardiovasc. Drugs Ther. 2009;23(1):49­59. DOI 10.1007/s10557­008­6132­9.De Maria L., Vind J., Oxenbøll K.M., Svendsen A., Patkar S. Phospholipases and their industrial applications. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007;74(2):290­300. DOI 10.1007/s00253­006­0775­x.De Maria L., Vind J., Oxenbøll K.M., Svendsen A., Patkar S. Phospholipases and their industrial applications. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007;74(2):290­300. DOI 10.1007/s00253­006­0775­x.Dennis E.A., Cao J., Hsu Y.­H., Magrioti V., Kokotos G. Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention. Chem. Rev. 2011;111(10):6130­6185. DOI 10.1021/cr200085w.Dennis E.A., Cao J., Hsu Y.­H., Magrioti V., Kokotos G. Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention. Chem. Rev. 2011;111(10):6130­6185. DOI 10.1021/cr200085w.Filkin S.Yu., Lipkin A.V., Fedorov A.N. Phospholipase superfami ly: structure, functions, and biotechnological applications. Uspekhi Biologicheskoi Khimii = Biochemistry (Moscow). 2020;85(Suppl.1): S177­S195. DOI 10.1134/S0006297920140096.Filkin S.Yu., Lipkin A.V., Fedorov A.N. Phospholipase superfami ly: structure, functions, and biotechnological applications. Uspekhi Biologicheskoi Khimii = Biochemistry (Moscow). 2020;85(Suppl.1): S177­S195. DOI 10.1134/S0006297920140096.Giresha A.S. Secretory phospholipase A2 group IIA: a potential therapeutic target in inflammation. In: Kumar D. (Ed.) Current Research and Trends in Medical Science and Technology. Lucknow (Uttar Pradesh, India): Department of Ortho KGMU, 2021;1:34­85.Giresha A.S. Secretory phospholipase A2 group IIA: a potential therapeutic target in inflammation. In: Kumar D. (Ed.) Current Research and Trends in Medical Science and Technology. Lucknow (Uttar Pradesh, India): Department of Ortho KGMU, 2021;1:34­85.Guan M., Qu L., Tan W., Chen L., Wong C.­W. Hepatocyte nuclear factor­4 alpha regulates liver triglyceride metabolism in part through secreted phospholipase A2 GXIIB. Hepatology. 2011;53(2):458­466. DOI 10.1002/hep.24066.Guan M., Qu L., Tan W., Chen L., Wong C.­W. Hepatocyte nuclear factor­4 alpha regulates liver triglyceride metabolism in part through secreted phospholipase A2 GXIIB. Hepatology. 2011;53(2):458­466. DOI 10.1002/hep.24066.Hatfield G.W., Hung S.-P., Baldi P. Differential analysis of DNA microarray gene expression data. Mol. Microbiol. 2003;47(4):871­877. DOI 10.1046/j.1365­2958.2003.03298.x.Hatfield G.W., Hung S.-P., Baldi P. Differential analysis of DNA microarray gene expression data. Mol. Microbiol. 2003;47(4):871­877. DOI 10.1046/j.1365­2958.2003.03298.x.Hirsch J.A., Nicola G., McGinty G., Liu R.W., Barr R.M., Chittle M.D., Manchikanti L. ICD­10: history and context. Am. J. Neuroradiol. 2016;37(4):596­599. DOI 10.3174/ajnr.A4696.Hirsch J.A., Nicola G., McGinty G., Liu R.W., Barr R.M., Chittle M.D., Manchikanti L. ICD­10: history and context. Am. J. Neuroradiol. 2016;37(4):596­599. DOI 10.3174/ajnr.A4696.Huang D.W., Sherman B.T., Zheng X., Yang J., Imamichi T., Stephens R., Lempicki R.A. Extracting biological meaning from large gene lists with DAVID. Curr. Protoc. Bioinformatics. 2009;27: 13.11.1­13.11.13. DOI 10.1002/0471250953.bi1311s27.Huang D.W., Sherman B.T., Zheng X., Yang J., Imamichi T., Stephens R., Lempicki R.A. Extracting biological meaning from large gene lists with DAVID. Curr. Protoc. Bioinformatics. 2009;27: 13.11.1­13.11.13. DOI 10.1002/0471250953.bi1311s27.Huang Q., Wu Y., Qin C., He W., Wei X. Phylogenetic and structural analysis of the phospholipase A2 gene family in vertebrates. Int. J. Mol. Med. 2015;35(3):587­596. DOI 10.3892/ijmm.2014.2047.Huang Q., Wu Y., Qin C., He W., Wei X. Phylogenetic and structural analysis of the phospholipase A2 gene family in vertebrates. Int. J. Mol. Med. 2015;35(3):587­596. DOI 10.3892/ijmm.2014.2047.Karp P.D. An ontology for biological function based on molecular interactions. Bioinformatics. 2000;16(3):269­285. DOI 10.1093/bioinformatics/16.3.269.Karp P.D. An ontology for biological function based on molecular interactions. Bioinformatics. 2000;16(3):269­285. DOI 10.1093/bioinformatics/16.3.269.Katoh K., Toh H. Parallelization of the MAFFT multiple sequence alignment program. Bioinformatics. 2010;26(15):1899­1900. DOI 10.1093/bioinformatics/btq224.Katoh K., Toh H. Parallelization of the MAFFT multiple sequence alignment program. Bioinformatics. 2010;26(15):1899­1900. DOI 10.1093/bioinformatics/btq224.Kudo I., Murakami M. Phospholipase A2 enzymes. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002;68­69:3­58. DOI 10.1016/s0090­6980(02)00020­5.Kudo I., Murakami M. Phospholipase A2 enzymes. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002;68­69:3­58. DOI 10.1016/s0090­6980(02)00020­5.Leuner K., Pantel J., Frey C., Schindowski K., Schulz K., Wegat T., Maurer K., Eckert A., Müller W.E. Enhanced apoptosis, oxidative stress and mitochondrial dysfunction in lymphocytes as potential biomarkers for Alzheimer’s disease. J. Neural. Transm. Suppl. 2007; 72:207­215. DOI 10.1007/978­3­211­73574­9_27.Leuner K., Pantel J., Frey C., Schindowski K., Schulz K., Wegat T., Maurer K., Eckert A., Müller W.E. Enhanced apoptosis, oxidative stress and mitochondrial dysfunction in lymphocytes as potential biomarkers for Alzheimer’s disease. J. Neural. Transm. Suppl. 2007; 72:207­215. DOI 10.1007/978­3­211­73574­9_27.Nguyen L.-T., Schmidt H.A., von Haeseler A., Minh B.Q. IQ-TREE: a fast and effective stochastic algorithm for estimating maximumlikelihood phylogenies. Mol. Biol. Evol. 2015;32(1):268­274. DOI 10.1093/molbev/msu300.Nguyen L.-T., Schmidt H.A., von Haeseler A., Minh B.Q. IQ-TREE: a fast and effective stochastic algorithm for estimating maximumlikelihood phylogenies. Mol. Biol. Evol. 2015;32(1):268­274. DOI 10.1093/molbev/msu300.Pei J., Grishin N.V. PROMALS: towards accurate multiple sequence alignments of distantly related proteins. Bioinformatics. 2007; 23(7):802­808. DOI 10.1093/bioinformatics/btm017.Pei J., Grishin N.V. PROMALS: towards accurate multiple sequence alignments of distantly related proteins. Bioinformatics. 2007; 23(7):802­808. DOI 10.1093/bioinformatics/btm017.Petrovski S., Wang Q., Heinzen E.L., Allen A.S., Goldstein D.B. Genic intolerance to functional variation and the interpretation of personal genomes. PLoS Genet. 2013;9(8):e1003709. DOI 10.1371/journal.pgen.1003709.Petrovski S., Wang Q., Heinzen E.L., Allen A.S., Goldstein D.B. Genic intolerance to functional variation and the interpretation of personal genomes. PLoS Genet. 2013;9(8):e1003709. DOI 10.1371/journal.pgen.1003709.Shayman J.A., Tesmer J.J.G. Lysosomal phospholipase A2. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2019;1864(6):932­940. DOI 10.1016/j.bbalip.2018.07.012.Shayman J.A., Tesmer J.J.G. Lysosomal phospholipase A2. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2019;1864(6):932­940. DOI 10.1016/j.bbalip.2018.07.012.Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2009;49:123­150. DOI 10.1146/annurev.pharmtox.011008.145616.Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2009;49:123­150. DOI 10.1146/annurev.pharmtox.011008.145616.Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin. Sci. 2005;109(3):227­241. DOI 10.1042/CS20040370.Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin. Sci. 2005;109(3):227­241. DOI 10.1042/CS20040370.Turkmen K. Inflammation, oxidative stress, apoptosis, and autophagy in diabetes mellitus and diabetic kidney disease: the Four Horsemen of the Apocalypse. Int. Urol. Nephrol. 2017;49(5):837­844. DOI 10.1007/s11255­016­1488­4.Turkmen K. Inflammation, oxidative stress, apoptosis, and autophagy in diabetes mellitus and diabetic kidney disease: the Four Horsemen of the Apocalypse. Int. Urol. Nephrol. 2017;49(5):837­844. DOI 10.1007/s11255­016­1488­4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.