References

vavilov

Вавиловский журнал генетики и селекции

Vavilov Journal of Genetics and Breeding

2500-3259

Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS

10.18699/VJGB-23-40

vavilov-3771

Research Article

ГЕНЕТИКА И СЕЛЕКЦИЯ РАСТЕНИЙ НА ИММУНИТЕТ, КАЧЕСТВО, ПРОДУКТИВНОСТЬ И СТРЕССОУСТОЙЧИВОСТЬ

ANIMAL GENETICS AND BREEDING

Изучение половых различий ответов на введение фактора роста фибробластов 21 у мышей с ожирением, вызванным потреблением сладко-жирной диеты

Studying sex differences in responses to fibroblast growth factor 21 administration in obese mice consuming a sweet-fat diet

https://orcid.org/0000-0002-7246-4758

Бажан

Н. М.

Bazhan

N. М.

Новосибирск

Novosibirsk

bazhan-nm@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0001-7628-5856

Яковлева

Т. В.

Jakovleva

T. V.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0003-4192-2020

Казанцева

А. Ю.

Kazantseva

A. Yu.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-6137-0492

Костина

Н. Е.

Kostina

N. E.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-6574-0286

Орлов

П. Е.

Orlov

P. E.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-7168-1438

Балыбина

Н. В.

Balybina

N. Yu.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0002-4029-6518

Баранов

К. О.

Baranov

K. О.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0002-6417-9893

Макарова

Е. Н.

Makarova

E. N.

Новосибирск

Novosibirsk

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияInstitute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State UniversityRussian Federation

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation

Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияNovosibirsk State UniversityRussian Federation

Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Molecular and Cellular Biology of the Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation

2023

13072023

274333341

2023

Бажан Н.М., Яковлева Т.В., Казанцева А.Ю., Костина Н.Е., Орлов П.Е., Балыбина Н.В., Баранов К.О., Макарова Е.Н.

Bazhan N.М., Jakovleva T.V., Kazantseva A.Y., Kostina N.E., Orlov P.E., Balybina N.Y., Baranov K.О., Makarova E.N.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/3771

У животных ожирение, вызванное потреблением сладко-жирной диеты, служит наиболее адекватной моделью развития алиментарного ожирения у человека. У мышей с ожирением фактор роста фибробластов 21 (FGF21) снижает массу тела, благоприятно влияет на вкусовые предпочтения, улучшает метаболизм глюкозы и липидов. В различных моделях ожирения показано, что пол влияет на эффекты FGF21. У мышей с ожирением, вызванным сладко-жирной диетой, эффекты FGF21 изучены только у самцов. Цель работы заключалась в сравнении влияния FGF21 на массу тела, выбор пищи, углеводно-жировой обмен у самцов и самок мышей C57Bl/6J с ожирением, вызванным потреблением сладко-жирной диеты. В течение 10 недель мышей кормили диетой, состоящей из стандартного лабораторного корма, свиного сала и сладкого печенья, затем 7 дней они получали инъекции FGF21 (1 мг на 1 кг) или растворителя. Измерены масса тела, масса потребленных продуктов, показатели крови, толерантность к глюкозе, экспрессия в печени генов и белков, а в жировой ткани и гипоталамусе – только генов. У мышей обоих полов введение FGF21 снизило массу тела, не изменило общее количество потребленной энергии и активировало орексигенные пути в гипоталамусе. Однако на транскрипционном уровне выявлены половые различия в реализации орексигенного действия FGF21 в гипоталамусе. Метаболическое действие FGF21 также зависело от пола. Только у самцов FGF21 вызывал благоприятное антидиабетическое воздействие: снижал уровни жирных кислот и лептина в крови, улучшал толерантность к глюкозе, повышал экспрессию в печени генов Ppargc1, Fasn, Accα, вовлеченных в жировой обмен, и гена Insr, а также белка глюкокиназы, которые опосредуют действие инсулина. Только у самок FGF21 увеличивал потребление энергии со стандартным кормом и снижал – с печеньем. Таким образом, у мышей в модели ожирения, вызванного сладко-жирной диетой, FGF21 уменьшал массу тела особей обоего пола, оказывал антидиабетический эффект только у самцов и менял вкусовые предпочтения только у самок. Эти результаты указывают на необходимость разработки специальных подходов в использовании FGF21 и его аналогов для лечения метаболических последствий ожирения у представителей разных полов.

In animals, obesity caused by consumption of a sweet-fat diet (SFD) is the most adequate mouse model of human diet-induced obesity. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) reduces body weight, beneficially affects taste preferences, and corrects glucose metabolism in obese mice. Sex is known to influence FGF21 effects in different models of diet-induced and hereditary obesity. In mice with SFD-induced obesity, the effects of FGF21 have been studied only in males. The aim of this study was to compare the effects of FGF21 on body weight, food preferences and glucose and lipid metabolism in C57Bl/6J male and female mice with SFD-induced obesity. Mice were fed with a diet consisting of standard chow, lard and cookies for 10 weeks, then they were injected with FGF21 (1 mg per 1 kg) or vehicle for 7 days. Body weight, weights of different types of food, blood parameters, glucose tolerance, gene and protein expression in the liver, gene expression in the white, brown adipose tissues, and the hypothalamus were assessed. FGF21 administration reduced body weight, did not alter total energy consumption, and activated orexigenic pathways of hypothalamus in mice of both sexes. However, sex dimorphism was found in the realization of the orexigenic FGF21 action at the transcriptional level in the hypothalamus. Metabolic effects of FGF21 were also sex-specific. Only in males, FGF21 exerted beneficial antidiabetic action: it reduced fatty acid and leptin plasma levels, improved glucose-tolerance, and upregulated hepatic expression of Ppargc1, Fasn, Accα, involved in lipid turnover, gene Insr and protein glucokinase, involved in insulin action. Only in obese females, FGF21 induced preference of standard diet to sweet food. Thus, in mouse model of obesity induced by consumption of a sweet-fat diet, the catabolic effect of FGF21 was not sex-specific and hormonal, transcriptional and behavioral effects of FGF21 were sex-specific. These data suggest elaboration of different approaches to use FGF21 analogs for correction of metabolic consequences of obesity in different sexes.

FGF21ожирениеполовые различияпеченьжировая тканьгипоталамуспотребление пищиэкспрессия генов

FGF21obesitysex differencesliveradipose tissuehypothalamusfood intakegene expression

This work was supported by the Russian Science Foundation, project 17-15-01036-П. The use of the equipment of the Department of Experimental Animal Genetic Resources, ICG, was supported by the Russian Ministry of Science and Higher Education, project RFMEFI62117X0015.

References1

Bazhan N., Jakovleva T., Feofanova N., Denisova E., Dubinina A., Sitnikova N., Makarova E. Sex differences in liver, adipose tissue, and muscle transcriptional response to fasting and refeeding in mice. Cells. 2019a;8(12):1529. DOI 10.3390/cells8121529.

Bazhan N., Jakovleva T., Balyibina N., Dubinina A., Denisova E., Feofanova N., Makarova E. Sex dimorphism in the Fgf21 gene expression in liver and adipose tissues is dependent on the metabolic condition. OnLine J. Biol. Sci. 2019b;19(1):28-36. DOI 10.3844/ojbsci.2019.28.36.

Berglund E.D., Li C.Y., Bina H.A., Lynes S.E., Michael M.D., Shanafelt A.B., Kharitonenkov A., Wasserman D.H. Fibroblast growth factor 21 controls glycemia via regulation of hepatic glucose flux and insulin sensitivity. Endocrinology. 2009;150(9):4084-4093. DOI 10.1210/en.2009-0221.

Chukijrungroat N., Khamphaya T., Weerachayaphorn J., Songserm T., Saengsirisuwan V. Hepatic FGF21 mediates sex differences in high-fat high-fructose diet-induced fatty liver. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017;313(2):E203-E212. DOI 10.1152/ajpendo.00076.2017.

Coskun T., Bina H.A., Schneider M.A., Dunbar J.D., Hu C.C., Chen Y., Moller D.E., Kharitonenkov A. Fibroblast growth factor 21 corrects obesity in mice. Endocrinology. 2008;149(12):6018-6027. DOI 10.1210/en.2008-0816.

Dutchak P.A., Katafuchi T., Bookout A.L., Choi J.H., Yu R.T., Mangelsdorf D.J., Kliewer S.A. Fibroblast growth factor-21 regulates PPARγ activity and the antidiabetic actions of thiazolidinediones. Cell. 2012;148(3):556-567. DOI 10.1016/j.cell.2011.11.062.

Figlewicz D.P., Evans S.B., Murphy J., Hoen M., Baskin D.G. Expression of receptors for insulin and leptin in the ventral tegmental area/substantia nigra (VTA/SN) of the rat. Brain Res. 2003;964(1):107-115. DOI 10.1016/s0006-8993(02)04087-8.

Fisher F.M., Estall J.L., Adams A.C., Antonellis P.J., Bina H.A., Flier J.S., Kharitonenkov A., Spiegelman B.M., Maratos-Flier E. Integrated regulation of hepatic metabolism by fibroblast growth factor 21 (FGF21) in vivo. Endocrinology. 2011;152(8):2996-3004. DOI 10.1210/en.2011-0281.

Hale C., Chen M.M., Stanislaus S., Chinookoswong N., Hager T., Wang M., Véniant M.M., Xu J. Lack of overt FGF21 resistance in two mouse models of obesity and insulin resistance. Endocrinology. 2012;153(1):69-80. DOI 10.1210/en.2010-1262.

Hill C.M., Qualls-Creekmore E., Berthoud H.R., Soto P., Yu S., McDougal D.H., Münzberg H., Morrison C.D. FGF21 and the physiological regulation of macronutrient preference. Endocrinology. 2020;161(3):bqaa019. DOI 10.1210/endocr/bqaa019.

Iakovleva T.V., Kostina N.E., Makarova E.N., Bazhan N.M. Effect of gonadectomy and estradiol on the expression of insulin signaling cascade genes in female and male mice. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2020;24(4):427-434. DOI 10.18699/VJ20.635.

Jakovleva T.V., Kazantseva A.Y., Dubinina A.D., Balybina N.Y., Baranov K.O., Makarova E.N., Bazhan N.M. Estradiol-dependent and independent effects of FGF21 in obese female mice. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2022;26(2):159-168. DOI 10.18699/VJGB-22-20.

Keinicke H., Sun G., Mentzel C.M.J., Fredholm M., John L.M., Andersen B., Raun K., Kjaergaard M. FGF21 regulates hepatic metabolic pathways to improve steatosis and inflammation. Endocr. Connect. 2020;9(8):755-768. DOI 10.1530/EC-20-0152.

Kharitonenkov A., Shiyanova T.L., Koester A., Ford A.M., Micanovic R., Galbreath E.J., Sandusky G.E., Hammond L.J., Moyers J.S., Owens R.A., Gromada J., Brozinick J.T., Hawkins E.D., Wroblewski V.J., Li D.S., Mehrbod F., Jaskunas S.R., Shanafelt A.B. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J. Clin. Invest. 2005;115(6):1627-1635. DOI 10.1172/JCI23606.

Kharitonenkov A., Adams A.C. Inventing new medicines: The FGF21 story. Mol. Metab. 2013;3(3):221-229. DOI 10.1016/j.molmet.2013.12.003.

Makarova E., Kazantseva A., Dubinina A., Denisova E., Jakovleva T., Balybina N., Bgatova N., Baranov K., Bazhan N. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) administration sex-specifically affects blood insulin levels and liver steatosis in obese A y mice. Cells. 2021a;10(12):3440. DOI 10.3390/cells10123440.

Makarova E., Kazantseva A., Dubinina A., Jakovleva T., Balybina N., Baranov K., Bazhan N. The same metabolic response to FGF21 administration in male and female obese mice is accompanied by sex-specific changes in adipose tissue gene expression. Int. J. Mol. Sci. 2021b;22(19):10561. DOI 10.3390/ijms221910561.

Makarova E.N., Yakovleva T.V., Balyibina N.Y., Baranov K.O., Denisova E.I., Dubinina A.D., Feofanova N.A., Bazhan N.M. Pharmacological effects of fibroblast growth factor 21 are sex-specific in mice with the lethal yellow (A y ) mutation. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2020;24(2):200-208. DOI 10.18699/VJ20.40-o.

Martínez-Garza Ú., Torres-Oteros D., Yarritu-Gallego A., Marrero P.F., Haro D., Relat J. Fibroblast growth factor 21 and the adaptive response to nutritional challenges. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(19):4692. DOI 10.3390/ijms20194692.

Owen B.M., Ding X., Morgan D.A., Coate K.C., Bookout A.L., Rahmouni K., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. FGF21 acts centrally to induce sympathetic nerve activity, energy expenditure, and weight loss. Cell Metab. 2014;20(4):670-677. DOI 10.1016/j.cmet.2014.07.012.

Sampey B.P., Vanhoose A.M., Winfield H.M., Freemerman A.J., Muehl bauer M.J., Fueger P.T., Newgard C.B., Makowski L. Cafeteria diet is a robust model of human metabolic syndrome with liver and adipose inflammation: comparison to high-fat diet. Obesity (Silver Spring). 2011;19(6):1109-1117. DOI 10.1038/oby.2011.18.

Sun H., Sherrier M., Li H. Skeletal muscle and bone – emerging targets of fibroblast growth factor-21. Front. Physiol. 2021;12:625287. DOI 10.3389/fphys.2021.625287.

Talukdar S., Kharitonenkov A. FGF19 and FGF21: In NASH we trust. Mol. Metab. 2021;46:101152. DOI 10.1016/j.molmet.2020.101152.

Talukdar S., Owen B.M., Song P., Hernandez G., Zhang Y., Zhou Y., Scott W.T., Paratala B., Turner T., Smith A., Bernardo B., Müller C.P., Tang H., Mangelsdorf D.J., Goodwin B., Kliewer S.A. FGF21 regulates sweet and alcohol preference. Cell Metab. 2016a;23(2):344-349. DOI 10.1016/j.cmet.2015.12.008.

Talukdar S., Zhou Y., Li D., Rossulek M., Dong J., Somayaji V., Weng Y., Clark R., Lanba A., Owen B.M., Brenner M.B., Trimmer J.K., Gropp K.E., Chabot J.R., Erion D.M., Rolph T.P., Goodwin B., Calle R.A. A long-acting FGF21 molecule, PF-05231023, decreases body weight and improves lipid profile in non-human primates and type 2 diabetic subjects. Cell Metab. 2016b;23(3):427-440. DOI 10.1016/j.cmet.2016.02.001.

Torre D., Lolli F., Ciana P., Maggi A. Sexual Dimorphism and Estrogen Action in Mouse Liver [published correction appears in Adv. Exp. Med. Biol. 2017;1043:E1]. Adv. Exp. Med. Biol. 2017;1043:141-151. DOI 10.1007/978-3-319-70178-3_8.

Vrtačnik P., Ostanek B., Mencej-Bedrač S., Marc J. The many faces of estrogen signaling. Biochem. Med. (Zagreb). 2014;24(3):329-342. DOI 10.11613/BM.2014.035.

Xu J., Stanislaus S., Chinookoswong N., Lau Y.Y., Hager T., Patel J., Ge H., Weiszmann J., Lu S.C., Graham M., Busby J., Hecht R., Li Y.S., Li Y., Lindberg R., Véniant M.M. Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulin-resistant mouse models–association with liver and adipose tissue effects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009;297(5):E1105-E1114. DOI 10.1152/ajpendo.00348.2009.

Yang Q., Vijayakumar A., Kahn B.B. Metabolites as regulators of insulin sensitivity and metabolism. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018;19(10):654-672. DOI 10.1038/s41580-018-0044-8.

Zhang Q., Kong X., Yuan H., Guan H., Li Y., Niu Y. Mangiferin improved Palmitate-induced-insulin resistance by promoting free fatty acid metabolism in HepG2 and C2C12 cells via PPARα: mangiferin improved insulin resistance. J. Diabetes Res. 2019;2019:2052675. DOI 10.1155/2019/2052675.

Zhang Y., Xie Y., Berglund E.D., Coate K.C., He T.T., Katafuchi T., Xiao G., Potthoff M.J., Wei W., Wan Y., Yu R.T., Evans R.M., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. Elife. 2012;1:e00065. DOI 10.7554/eLife.00065.

Zhao S., Zhu Y., Schultz R.D., Li N., He Z., Zhang Z., Caron A., Zhu Q., Sun K., Xiong W., Deng H., Sun J., Deng Y., Kim M., Lee C.E., Gordillo R., Liu T., Odle A.K., Childs G.V., Zhang N., Kusminski C.M., Elmquist J.K., Williams K.W., An Z., Scherer P.E. Partial leptin reduction as an insulin sensitization and weight loss strategy. Cell Metab. 2019;30(4):706-719.e6. DOI 10.1016/j.cmet.2019.08.005.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.