Новосибирск
Novosibirsk
Новосибирск
Novosibirsk
Новосибирск
Novosibirsk
Новосибирск
Novosibirsk
На сегодняшний день разработан широкий спектр производных и аналогов нуклеиновых кислот. Некоторые из них нашли применение при решении научно-исследовательских задач и задач биомедицины. Детальная информация о свойствах таких соединений является основой их эффективного использования. Одну из наиболее значимых физико-химических характеристик олигонуклеотидов – термодинамическую стабильность их дуплексов с ДНК и РНК – можно рассчитывать лишь для некоторых производных нуклеиновых кислот: LNA, мостиковых олигонуклеотидов и PNA. Существующие подходы основаны на анализе экспериментальных данных и построении прогностических моделей. Проводятся пилотные исследования, направленные на разработку методов прогнозирования свойств нуклеиновых кислот с использованием методов компьютерного моделирования, основанные только на знании структуры олигомеров. В данной работе исследована применимость метода взвешенных гистограмм (WHAM) при анализе зонтичной выборки для расчета термодинамических параметров формирования ДНКдуплексов: изменения энтальпии ∆H°, энтропии ∆S° и свободной энергии Гиббса ∆G37° . Отработана процедура расчета гибридизационных свойств олигодезоксирибонуклеотидов с использованием метода взвешенных гистограмм. Подобраны оптимальные параметры проведения моделирования и расчета термодинамических параметров. На примере представительной выборки из 21 олигонуклеотида длиной от 4 до 16 нт и долей G/C пар от 14 до 100 % показана возможность расчета ∆H°, ∆S° и ∆G 37° . Ошибки расчета термодинамических параметров составляют 11.4, 12.9 и 11.8 % соответственно, а температура плавления прогнозируется со средней ошибкой 5.5 °С. Такая высокая точность расчетов сопоставима с экспериментальной и с другими прогностическими методами расчета энергии комплексообразования. В настоящей работе впервые систематически исследовано применение метода WHAM для расчета энергии формирования ДНКдуплексов. Полученные результаты показывают потенциальную возможность достоверного расчета гибридизационных свойств новых, в том числе еще не синтезированных производных нуклеиновых кислот. Это открывает новые горизонты для рационального дизайна конструкций на основе нуклеиновых кислот для решения задач биомедицины и биотехнологии.
To date, many derivatives and analogs of nucleic acids (NAs) have been developed. Some of them have found uses in scientific research and biomedical applications. Their effective use is based on the data about their properties. Some of the most important physicochemical properties of oligonucleotides are thermodynamic parameters of the formation of their duplexes with DNA and RNA. These parameters can be calculated only for a few NA derivatives: locked NAs, bridged oligonucleotides, and peptide NAs. Existing predictive approaches are based on an analysis of experimental data and the consequent construction of predictive models. The ongoing pilot studies aimed at devising methods for predicting the properties of NAs by computational modeling techniques are based only on knowledge about the structure of oligonucleotides. In this work, we studied the applicability of the weighted histogram analysis method (WHAM) in combination with umbrella sampling to the calculation of thermodynamic parameters of DNA duplex formation (changes in enthalpy ∆H°, entropy ∆S°, and Gibbs free energy ∆G37° ). A procedure was designed involving WHAM for calculating the hybridization properties of oligodeoxyribonucleotides. Optimal parameters for modeling and calculation of thermodynamic parameters were determined. The feasibility of calculation of ∆H°, ∆S°, and ∆G37° was demonstrated using a representative sample of 21 oligonucleotides 4–16 nucleotides long with a GC content of 14–100 %. Error of the calculation of the thermodynamic parameters was 11.4, 12.9, and 11.8 % for ∆H°, ∆S°, and ∆G37° , respectively, and the melting temperature was predicted with an average error of 5.5 °C. Such high accuracy of computations is comparable with the accuracy of the experimental approach and of other methods for calculating the energy of NA duplex formation. In this paper, the use of WHAM for computation of the energy of DNA duplex formation was systematically investigated for the first time. Our results show that a reliable calculation of the hybridization parameters of new NA derivatives is possible, including derivatives not yet synthesized. This work opens up new horizons for a rational design of constructs based on NAs for solving problems in biomedicine and biotechnology.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.