vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/VJ15.059vavilov-434Research ArticleФИЛОГЕНЕТИКАHIGH-THROUGHPUT PHENOTYPINGИзменения транскриптома префронтальной коры мозга при развитии признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYSChanges in the transcriptome of the prefrontal cortex of OXYS rats as the signs of Alzheimer’s disease developmentСтефановаН. А.StefanovaN. A.КорболинаЕ. Е.KorbolinaE. E.ЕршовН. И.ErshovN. I.РогаевЕ. И.RogaevE. I.КолосоваН. Г.KolosovaN. G.kolosova@bionet.nsc.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, Russia Novosibirsk State University, Novosibirsk, RussiaRussian Federation201501122015194445454Copyright © Стефанова Н.А., Корболина Е.Е., Ершов Н.И., Рогаев Е.И., Колосова Н.Г., 20152015Стефанова Н.А., Корболина Е.Е., Ершов Н.И., Рогаев Е.И., Колосова Н.Г.Stefanova N.A., Korbolina E.E., Ershov N.I., Rogaev E.I., Kolosova N.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/434

Болезнь Альцгеймера (БА) – самое распространенное нейро­де­генеративное заболевание, которое становится причиной деменции на фоне атрофических изменений мозга. Заболеваемость БА растет по мере увеличения продолжительности жизни и постарения населения развитых стран. Эффективных методов профилактики БА нет, что обуслов­лено неполнотой знаний патогенеза заболевания и отсутствием его адекватных биологических моделей. Недавно мы показали, что перспективной моделью БА являются прежде­временно стареющие крысы OXYS, ускоренное старение мозга которых происходит на фоне характерных признаков заболе­вания: дегенеративных изменений и гибели нейронов, снижения плотности синапсов, дисфункции митохондрий, гиперфосфорилирования тау-белка, повышения уровня амилоида бета (Aβ1–42) и образования амилоидных бляшек. Выясняя природу их раз­вития, в настоящей работе исследовали методом RNA-seq транскриптом префронтальной коры мозга крыс OXYS в период манифестации признаков БА (возраст 5 мес.) и их активной прогрессии (возраст 18 мес.), используя в качестве контроля одновозрастных крыс Вистар. У крыс OXYS и Вистар в возрасте 5 мес. в префронтальной коре мозга значимо (p < 0,01) различался уровень мРНК более 900 генов, в возрасте 18 мес. – более 2000 генов, основная часть которых связана с нейрональной пластичностью, фосфорилированием белка, Са2+ гомеостазом, гипоксией, иммунными процессами и апоптозом. В возрастной период с 5 до 18 мес. у крыс Вистар изменялась экспрессия 499 генов, у крыс OXYS – более 5500 генов. Из них только 333 гена были общими для крыс OXYS и Вистар, что свидетельствует о различиях в механизмах и скорости возрастных изменений мозга при нормальном темпе старения и развитии характер­ных для БА нейродегенеративных процессов.

Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neuro­degenerative disease. It produces atrophic changes in the brain, which cause dementia. The incidence of AD is increasing with increasing life expectancy and gradual aging of the population in developed countries. There are no effective prophylactic inter­ventions because of insufficient understanding of the AD pathogenesis and the absence of adequate experimental models. Recently, we showed that senescence-accelerated OXYS rats represent a promis­ing model of AD; in these rats, accelerated aging of the brain is accompanied by the typical signs of AD: degenerative alterations and death of neurons, a de­crease in synaptic density, mitochondrial dysfunction, hyperphosphorylation of the tau protein, an increased level of amyloid β (Aβ1–42), and the formation of amyloid plaques. To elucidate how these signs develop, we used a nextgeneration RNA sequencing technique (RNA-Seq) to study the prefron­tal-cortex transcriptome of OXYS rats during the manifestation of AD signs (at an age of 5 months) and during their active progres­sion (at an age of 18 months), using age-matched Wistar rats (parental strain) as controls. At the age of 5 months, there were significant differences between OXYS and Wistar rats (p < 0.01) in the mRNA expression of more than 900 genes (> 2000 genes at the age of 18 months) in the prefrontal cortex. Most of these genes were related to neuronal plasticity, protein phosphorylation, Са2+ homeostasis, hypoxia, immune processes, and apoptosis. Between the ages of 5 and 18 months, there were changes in the expression of 499 genes in Wistar rats and changes in the expres­sion of 5500 genes in OXYS rats. Only 333 genes were common between these sets. This finding points to differences in the mechanisms and rates of age-related changes in the brain between normal aging and the period of development of AD-specific neuro­degene­rative processes.

болезнь Альцгеймеракрысы OXYSтранскриптом мозгаRNA-seqAlzheimer’s diseaseOXYS ratsbrain transcriptomeRNA-seqЦентр генетических ресурсов лабораторных животных ИЦиГ СО РАН, грант Правительства России, РФФИReferencesБереговой Н.А., Сорокина Н.С., Старостина М.В., Колосова Н.Г. Возрастные особенности формирования длительной посттетанической потенциации у крыс линии OXYS. Бюл. эксперим. биол. мед. 2011;151(1):82-86.Anders S., Huber W. Differential expression analysis for sequence count data. Genome Biol. 2010;11(10):R106. DOI: 10.1186/gb-2010-11-10-r106Колосова Н.Г., Акулов А.Е., Стефанова Н.А., Мошкин М.П., Савелов А.А., Коптюг И.В., Панов А.В., Вавилин В.А. Влияние малата на развитие индуцированных ротеноном изменений мозга у крыс Вистар и OXYS: МРТ исследование. Докл. АН. 2011;437(2):273-276.Beregovoy N.A., Sorokina N.S., Starostina M.V., Kolosova N.G. Age-specific peculiarities of formation of long-term posttetanic potentiation in OXYS rats. Byulleten eksperimentalnoi biologii i meditsiny – Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2011; 151(1):82-86.Колосова Н.Г., Стефанова Н.А., Корболина Е.Е., Фурсова А.Ж., Кожевникова О.С. Крысы OXYS – генетическая модель преждевременного старения и связанных с ним заболеваний. Усп. геронтологии. 2014;27(2):336-340.Bertram L., McQueen M.B., Mullin K., Blacker D., Tanzi R.E. Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nat. Genet. 2007;39(1):17-23.Шевелев О.Б., Рыкова В.И., Федосеева Л.А., Леберфарб Е.Ю., Дымшиц Г.М., Колосова Н.Г. Экспрессия Ext1, Ext2 и гепараназы в мозге преждевременно стареющих крыс OXYS в период раннего онтогенеза и развития нейродегенеративных изменений. Biochemistry (Moscow). 2012;77(1):71-78.Cho J.H., Johnson G.V. Glycogen synthase kinase 3 beta induces caspase-cleaved tau aggregation in situ. J. Biol. Chem. 2004;279(52): 54716-54723.Anders S., Huber W. Differential expression analysisforsequence count data. Genome Biol. 2010;11(10):R106. DOI: 10.1186/gb-2010-1110-r106Chung C.W., Song Y.H., Kim I.K., Yoon W.J., Ryu B.R., Jo D.G., Woo H.N., Kwon Y.K., Kim H.H., Gwag B.J., Mook-Jung I.H., Jung Y.K. Proapoptotic effects of tau cleavage product generated by caspase-3. Neurobiol Dis. 2001;8(1):162-172.Bertram L., McQueen M.B., Mullin K., Blacker D., Tanzi R.E. Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nat. Genet. 2007;39(1):17-23.Kanemitsu H., Tomiyama T., Mori H. Human neprilysin is capable of degrading amyloid beta peptide not only in the monomeric form but also the pathological oligomeric form. Neurosci Lett. 2003;350(2):113-116.Cho J.H., Johnson G.V. Glycogen synthase kinase 3 beta induces caspase-cleaved tau aggregation in situ. J. Biol. Chem. 2004;279(52): 54716-54723.Kolosova N.G., Akulov A.E., Stefanova N.A., Moshkin M.P., Savelov A.A., Koptyug I.V., Panov A.V., Vavilin V.A. Effect of malate on the development of rotenone-induced brain changes in Wistar and OXYS rats: An MRI study. Doklady AN – Doklady Biological Sciences. 2011;437(2):273-276.Chung C.W., Song Y.H., Kim I.K., Yoon W.J., Ryu B.R., Jo D.G., Woo H.N., Kwon Y.K., Kim H.H., Gwag B.J., Mook-Jung I.H., Jung Y.K. Proapoptotic effects of tau cleavage product generated by caspase-3. Neurobiol Dis. 2001;8(1):162-172.Kolosova N.G., Stefanova N.A., Korbolina E.E., Fursova A.Zh., Kozhevnikova O.S. The senescence-accelerated OXYS rats – a genetic model of premature aging and age-dependent degenerative diseases. Uspekhi gerontologii Rossiiskaia akademiia nauk, Gerontologicheskoe obshchestvo) – Advances in gerontology. 2014;27(2):336-340.Kanemitsu H., Tomiyama T., Mori H. Human neprilysin is capable of degrading amyloid beta peptide not only in the monomeric form but also the pathological oligomeric form. Neurosci Lett. 2003;350(2):113-116.Kolosova N.G., Stefanova N.A., Sergeeva S.V. OXYS rats: a prospective model for evaluation of antioxidant availability in prevention and therapy of accelerated aging and age-related cognitive decline. Eds Q. Gariépy, R. Ménard. Handbook of Cognitive Aging: Causes, Processes. N.Y.: Nova Sci. Publ., 2009.Kolosova N.G., Stefanova N.A., Sergeeva S.V. OXYS rats: a prospective model for evaluation of antioxidant availability in prevention and therapy of accelerated aging and age-related cognitive decline. Eds Q. Gariépy, R. Ménard. Handbook of Cognitive Aging: Causes, Processes. N.Y.: Nova Sci. Publ., 2009.Korbolina E.E., Kozhevnikova O.S., Stefanova N.A., Kolosova N.G. Quantitative trait loci on chromosome 1 for cataract and AMD-like retinopathy in senescence-accelerated OXYS rats. Aging (Albany NY). 2012;4(1):49-59.Korbolina E.E., Kozhevnikova O.S., Stefanova N.A., Kolosova N.G. Quantitative trait loci on chromosome 1 for cataract and AMD-like retinopathy in senescence-accelerated OXYS rats. Aging (Albany NY). 2012;4(1):49-59.Kozhevnikova O.S., Korbolina E.E., Ershov N.I., Kolosova N.G. Rat retinal transcriptome: effects of aging and AMD-like retinopathy. Cell Cycle. 2013;12(11):1745-1761. DOI: 10.4161/cc.24825Kozhevnikova O.S., Korbolina E.E., Ershov N.I., Kolosova N.G. Rat retinal transcriptome: effects of aging and AMD-like retinopathy. Cell Cycle. 2013;12(11):1745-1761. DOI: 10.4161/cc.24825Krstic D., Knuesel I. Deciphering the mechanism underlying late-onset Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 2013;9(1):25-34. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.236Krstic D., Knuesel I. Deciphering the mechanism underlying late-on-set Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 2013;9(1):25-34. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.236Maeda N., Ishii M., Nishimura K., Kamimura K. Functions of chondroitin sulfate and heparan sulfate in the developing brain. Neurochem. Res. 2011;36(7):1228-1240. DOI: 10.1007/s11064-010-0324-yMaeda N., Ishii M., Nishimura K., Kamimura K. Functions of chondroitin sulfate and heparan sulfate in the developing brain. Neurochem. Res. 2011;36(7):1228-1240. DOI: 10.1007/s11064-010-0324-yMarkova E.V., Obukhova L.A., Kolosova N.G. Parameters of cell immune response in Wistar and OXYS rats and their behavior in the open field test. Bul. Exp. Biol. Med. 2003;136(6):588-590.Markova E.V., Obukhova L.A., Kolosova N.G. Parameters of cell immune response in Wistar and OXYS rats and their behavior in the open field test. Bul. Exp. Biol. Med. 2003;136(6):588-590.Mawuenyega K.G., Sigurdson W., Ovod V., Munsell L., Kasten T., Morris J.C., Yarasheski K.E., Bateman R.J. Decreased сlearance of CNS beta-Amyloid in Alzheimer’s disease. Science. 2010;330(6012): 1774. DOI: 10.1126/science.1197623Mawuenyega K.G., Sigurdson W., Ovod V., Munsell L., Kasten T., Morris J.C., Yarasheski K.E., Bateman R.J. Decreased сlearance of CNS beta-Amyloid in Alzheimer’s disease. Science. 2010;330(6012): 1774. DOI: 10.1126/science.1197623Morley J.E., Armbrecht H.J., Farr S.A., Kumar V.B. The senescence accelerated mouse (SAMP8) as a model for oxidative stress and Alzheimer’s disease. Biochim. Biophys Acta. 2012;1822(5):650-656. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.11.015Morley J.E., Armbrecht H.J., Farr S.A., Kumar V.B. The senescence accelerated mouse (SAMP8) as a model for oxidative stress and Alzheimer’s disease. Biochim. Biophys Acta. 2012;1822(5):650-656. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.11.015Obukhova L.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats. Aging (Albany N.Y.). 2009;1(4):389-401.Obukhova L.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats. Aging (Albany N.Y.). 2009;1(4):389-401.Rykova V.I., Leberfarb E.Y., Stefanova N.A., Shevelev O.B., Dymshits G.M., Kolosova N.G. Brain proteoglycans in postnatal development and during behavior decline in senescence-accelerated OXYS rats. Adv. Gerontol. 2011;24(2):234-243.Rykova V.I., Leberfarb E.Y., Stefanova N.A., Shevelev O.B., Dymshits G.M., Kolosova N.G. Brain proteoglycans in postnatal development and during behavior decline in senescence-accelerated OXYS rats. Adv. Gerontol. 2011;24(2):234-243.Querfurth H.W., LaFerla F.M. Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2010;362(4):329-344. DOI: 10.1056/NEJMra0909142Querfurth H.W., LaFerla F.M. Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2010;362(4):329-344. DOI: 10.1056/NEJMra0909142Scheff S.W., Neltner J.H., Nelson P.T. Is synaptic loss a unique hallmark of Alzheimer’s disease? Biochem. Pharmacol. 2014;88(4):517-528. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.12.028Scheff S.W., Neltner J.H., Nelson P.T. Issynaptic loss a unique hallmark of Alzheimer’s disease? Biochem. Pharmacol. 2014;88(4):517-528. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.12.028Shevelev O.B., Rykova V.I., Fedoseeva L.A., Leberfarb E.Y., Dymshits G.M., Kolosova N.G. Expression of Ext1, Ext2, and heparanase genes in brain of senescence-accelerated OXYS rats in early ontogenesis and during development of neurodegenerative changes. Biokhimiya – Biochemistry (Moscow). 2012;77(1):56-61.Shinohara M., Fujioka S., Murray M.E., Wojtas A., Baker M., RoveletLecrux A., Rademakers R., Das P., Parisi J.E., Graff-Radford N.R., Petersen R.C., Dickson D.W., Bu G. Regional distribution ofsynaptic markers and APP correlate with distinct clinicopathological features in sporadic and familial Alzheimer’s disease. Brain. 2014;137(Pt 5): 1533-1549. DOI: 10.1093/brain/awu046Shinohara M., Fujioka S., Murray M.E., Wojtas A., Baker M., RoveletLecrux A., Rademakers R., Das P., Parisi J.E., Graff-Radford N.R., Petersen R.C., Dickson D.W., Bu G. Regional distribution of synaptic markers and APP correlate with distinct clinicopathological features in sporadic and familial Alzheimer’s disease. Brain. 2014;137(Pt 5): 1533-1549. DOI: 10.1093/brain/awu046Stefanova N.A., Fursova A., Kolosova N.G. Behavioral effects induced by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 in Wistar and senescence-accelerated OXYS rats. J. Alzheimers Dis. 2010;21(2): 479-491. DOI: 10.3233/JAD-2010-091675Stefanova N.A., Fursova A., Kolosova N.G. Behavioral effects induced by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 in Wistar and senescence-accelerated OXYS rats. J. Alzheimers Dis. 2010;21(2): 479-491. DOI: 10.3233/JAD-2010-091675Stefanova N.A., Kozhevnikova O.S., Vitovtov A.O., Maksimova K.Y., Logvinov S.V., Rudnitskaya E.A., Korbolina E.E., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Senescence-accelerated OXYS rats: A model of age-related cognitive decline with relevance to abnormalities in Alzheimer disease. Cell Cycle. 2014a;13(6):898-909. DOI: 10.4161/cc.28255Stefanova N.A., Kozhevnikova O.S., Vitovtov A.O., Maksimova K.Y., Logvinov S.V., Rudnitskaya E.A., Korbolina E.E., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Senescence-accelerated OXYS rats: A model of age-related cognitive decline with relevance to abnormalities in Alzheimer disease. Cell Cycle. 2014a;13(6):898-909. DOI: 10.4161/cc.28255Stefanova N.A., Maksimova K.Y., Kiseleva E., Rudnitskaya E.A., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Melatonin attenuates impairments of structural hippocampal neuroplasticity in OXYS rats during active progression of Alzheimer’s disease-like pathology. J. Pineal Res. 2015b;59(2):163-177. DOI: 10.1111/jpi.12248Stefanova N.A., Maksimova K.Y., Kiseleva E., Rudnitskaya E.A., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Melatonin attenuates impairments of structural hippocampal neuroplasticity in OXYS rats during active progression of Alzheimer’s disease-like pathology. J. Pineal Res. 2015b;59(2):163-177. DOI: 10.1111/jpi.12248Stefanova N.A., Muraleva N.A., Korbolina E.E., Kiseleva E., Maksimova K.Y., Kolosova N.G. Amyloid accumulation is a late event in sporadic Alzheimer’s disease-like pathology in nontransgenic rats. Oncotarget. 2015a;6(3):1396-1413.Stefanova N.A., Muraleva N.A., Korbolina E.E., Kiseleva E., Maksimova K.Y., Kolosova N.G. Amyloid accumulation is a late event in sporadic Alzheimer’s disease-like pathology in nontransgenic rats. Oncotarget. 2015a;6(3):1396-1413.Stefanova N.A., Muraleva N.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Alzheimer’s disease-like pathology in senescence-accelerated OXYS rats can be partially retarded with mitochondria-targeted antioxidant SkQ1. J. Alzheimers Dis. 2014b;38(3):681-694. DOI: 10.3233/JAD131034Stefanova N.A., Muraleva N.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Alzheimer’s disease-like pathology in senescence-accelerated OXYS rats can be partially retarded with mitochondria-targeted antioxidant SkQ1. J. Alzheimers Dis. 2014b;38(3):681-694. DOI: 10.3233/JAD-131034Trapnell C., Pachter L., Salzberg S.L. TopHat: discovering splice junctions with RNA-Seq. Bioinformatics. 2009;25(9):1105-1111. DOI: 10.1093/bioinformatics/btp120Trapnell C., Pachter L., Salzberg S.L. TopHat: discovering splice junctions with RNA-Seq. Bioinformatics. 2009;25(9):1105-1111. DOI: 10.1093/bioinformatics/btp120Winkler J.M., Fox H.S. Transcriptome meta-analysis reveals a central role for sex steroids in the degeneration of hippocampal neurons in Alzheimer’s disease. BMC Syst. Biol. 2013;7:51. DOI: 10.1186/1752-0509-7-51Winkler J.M., Fox H.S. Transcriptome meta-analysis reveals a central role for sex steroids in the degeneration of hippocampal neurons in Alzheimer’s disease. BMC Syst. Biol. 2013;7:51. DOI: 10.1186/1752-0509-7-51

The authors declare that there are no conflicts of interest present.