vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/VJ15.116vavilov-467Research ArticleКлеточная биология. ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕCell biology. ORIGINAL ARTICLEТерапевтические эффекты воздействия циклофосфана, препаратов двуцепочечной ДНК и их сочетания на раковые клетки асцита Кребс-2 и различные формы трансплантатовTherapeutic effects of cyclophosphamide, dsDNA preparations and combinations thereof against Krebs-2 ascites cancer cells and various cancer transplantsПоттерЕ. А.PotterE. A.ДолговаЕ. В.DolgovaE. V.МинкевичА. М.MinkevichA. M.ЕфремовЯ. Р.EfremovYa. R.ТарановО. С.TaranovO. S.ОмиговВ. В.OmigovV. V.НиколинВ. П.NikolinV. P.ПоповаН. А.PopovaN. A.ПроскуринаА. С.ProskurinaA. S.ВерещагинЕ. И.VereschaginE. I.КозелА. В.KozelA. V.РогачевВ. А.RogachevV. A.ПетровД. Б.PetrovD. B.ОстанинА. А.OstaninA. A.ЧерныхЕ. Р.ChernykhE. R.КолчановН. А.KolchanovN. A.БогачевС. С.BogachevS. S.Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, Russia Novosibirsk State University, Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», р.п. Кольцово, Новосибирская область, РоссияРоссияThe State Research Center of Virology and Biotechnology VECTOR, Koltsovo, Novosibirsk region, RussiaRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет,ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical Academy, Novosibirsk, RussiaRussian FederationООО ТД «Терморобот», Новосибирск, РоссияРоссияLLC «Тermorobot» Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное государственное научное учреждение НИИ фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)РоссияInstitute of Clinical Immunology, SB RAMS, Novosibirsk, RussiaRussian Federation20161203201620196107Copyright © Поттер Е.А., Долгова Е.В., Минкевич А.М., Ефремов Я.Р., Таранов О.С., Омигов В.В., Николин В.П., Попова Н.А., Проскурина А.С., Верещагин Е.И., Козел А.В., Рогачев В.А., Петров Д.Б., Останин А.А., Черных Е.Р., Колчанов Н.А., Богачев С.С., 20162016Поттер Е.А., Долгова Е.В., Минкевич А.М., Ефремов Я.Р., Таранов О.С., Омигов В.В., Николин В.П., Попова Н.А., Проскурина А.С., Верещагин Е.И., Козел А.В., Рогачев В.А., Петров Д.Б., Останин А.А., Черных Е.Р., Колчанов Н.А., Богачев С.С.Potter E.A., Dolgova E.V., Minkevich A.M., Efremov Y.R., Taranov O.S., Omigov V.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Vereschagin E.I., Kozel A.V., Rogachev V.A., Petrov D.B., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/467

В настоящее время считается доказанным существование в массе опухолевых клеток стволовых раковых клеток, обуславливающих прогрессию опухоли и ее устойчивость ко многим химиотерапевтическим цитостатикам. Предлагаемая работа является первой в цикле статей, характеризующих разработку стратегии противораковой терапии, основанной на элиминации стволовых раковых клеток. В исследовании охарактеризовано циторедуцирующее действие инъекций циклофосфана (ЦФ), двуцепочечной ДНК (дцДНК) и их сочетания на популяцию туморогенных клеток асцитной опухоли мыши Кребс-2 (СИРК). Оценен перевивочный потенциал раковых клеток Кребс-2, обрабатываемых in vivo в мышах-асцитоносах, с последующей перевивкой обработанных клеток в форме солидного графта реципиентным мышам той же линии. Данные по перевивке обработанного ЦФ и ДНК асцита Кребс-2 позволяют предположить, что СИРК можно полностью элиминировать из развитого асцита. Показано, что клетки, интернализующие дцДНК и одновременно позитивные по CD34, более чувствительны к синергичному воздействию ЦФ и препаратов дцДНК. Обработка асцита Кребс-2 ДНК человека в интервал времени 1-12 часов после инъекции ЦФ элиминирует клетки, захватывающие TAMRA- меченую ДНК (СИРК), или меняет их функциональное состояние, что сопровождается исчезновением поверхностного маркера CD34. Установлено, что 18 часов после введения ЦФ является переломной точкой репаративного процесса, разделяющей его на два временных отрезка: NER (nucleotide excision repair) + процессинг двуцепочечных концов и гомологическая рекомбинация (HR). Оба временных интервала могут быть эффективно использованы для разрушения туморогенного потенциала трансплантата. ЦФ в виде монопрепарата оказывает наиболее эффективное редуцирующее действие на развитие асцитного трансплантата в режиме нескольких инъекций. Для достижения максимальной эффективности время повторного введения цитостатика должно накладываться на время достижения раковыми клетками фазы G1-S, находящимися при первой инъекции ЦФ в фазе G2-M, и (или) на время активной фазы гомологической рекомбинации.

Existence of a small subset of cancer cells referred to as tumor initiating stem cells (TISCs) largely responsible for tumor progression and resistance to chemotherapeutic cytostatic drugs reperesent an important recent paradigm shift. The present work is the first report in the series of papers from our group where we describe the development of anticancer therapy based on the selective targeting of TISCs. Here were characterize a cytoreductive activity of cyclophosphamide (CP), double-stranded DNA (dsDNA) and combinations thereof against the TISC population present in mouse Krebs-2 ascites. We evaluated engraftment potential of Krebs-2 cancer cells treated in ascites-bearing mice in vivo, followed by re-engraftment to congenic recipient mice in a form of a solid graft. These data indicate that with our approach TISCs can be completely eliminated even from a well-established ascites. We demonstrate that dsDNA-internalizing and CD34-positive cells are more sensitive to the synergistic effects of CP and dsDNA. When Krebs-2 ascites are treated with human DNA 1-12 hours post CP injection, this results in either elimination of cells that internalize TAMRA-labeled DNA (TISCs) or alters their phenotype, which is accompanied with the loss of surface expression of CD34. Next, we show that the timepoint 18 hrs post CP treatment is critical to the ongoing repair process in that it divides the repair into two phases: nucleotide excision repair + dsDNA break repair and homologous recombination. Importantly, both of these phases can be conveniently used for targeting the tumorigenic potential of the graft. In the context of monotherapy, CP is most effective against ascites grafts when administered as serial injections. To achieve maximum efficiency, the timing of consecutive injections must match the time when cancer cells found at G2/M during the first injection enter G1/S and/or the time of active repair via homologous recombination.

двуцепочечная ДНКциклофосфанасцит Кребс-2стволовые инициирующие раковые клеткиNERгомологичная рекомбинацияперевивочный потенциалdouble-stranded DNAcyclophosphamideKrebs-2 ascitestumor-initiating cancer stem cellsNERhomologous recombinationengraftment potentialбюджетный проект № VI.60.1.3ReferencesАлямкина Е.А., Лихачева А.С., Николин В.П., Попова Н.А., Долгова Е.В., Рогачев В.А., Себелева Т.Е., Стрункин Д.Н., Богачев С.С., Шурдов М.А. // Действие экзогенной ДНК, ассоциированной с протамином, на рост экспериментальных опухолей мыши // Вопросы онкологии. 2009. Т. 55. No. 6. C. 765-768. Alyamkina E.A., Likhacheva A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Dolgova E.V., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Strunkin D.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Protamine association with exogenous DNA's versus its ability to inhibit ехреrimental tumors // Voprosy oncologii. 2009. V. 55. No. 6. P. 765-768. (In Russian).Alyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Orishchenko K.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combined therapy with cyclophosphamide and DNA preparation inhibits the tumor growth in mice. Genet. Vaccines Ther. 2009;7(1)(12). DOI 10.1186/1479-0556-7-12Беспалов В.Г., Жабин А.А., Стуков А.Н., Беляева О.А., Муразов Я.Г., Семенов А.Л., Коньков С.А., Крылова И.М. Синергизм противоопухолевого действия диоксадэта и цисплатина на модели асцитной опухоли яичника // Сибирский онкологический журнал. 2013. No. 1. C. 42-46. Bespalov V.G., Zhabin A.A., Stukov A.N., Belyaeva O.A., Murazov Y.G., Semenov A.L., Konkov S.A., Krylova I.M. Synergistic antitumor effect of dioxodate and cisplatin on the model of ovarian ascites tumor // Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2013. No. 1. P. 42-46.Alyamkina E.A., Likhacheva A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Dolgova E.V., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Strunkin D.N., Bogachev S. S., Shurdov M.A. Protamine association with exogenous DNA’s versus its ability to inhibit ехреrimental tumors. Voprosy onkologii = Problems in Oncology. 2009;55(6):765-768.Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984. 302 с. Blohin N.N., Perevodchikova N.I. Chemotherapy of neoplastic diseases. M.: Medicina. 302 p. (In Russian).Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Efremov Y.R., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Sidorov S.V., Ponomarenko D.M., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. A strategy of tumor treatment in mice with doxorubicin-cyclophosphamide combination based on dendritic cell activation by human double-stranded DNA preparation. Genet. Vaccines Ther. 2010;8(1)(7). DOI 10.1186/1479-0556-8-7Долгова Е.В., Лихачева А.С., Орищенко К.Е., Алямкина Е.А., Богачев С.С., Шурдов М.А. // Репарация межцепочечных сшивок молекулы ДНК // Информационный вестник ВОГиС. 2010. Т. 14.No. 2. С. 332-356. Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Orishchenko K.E., Alyamkina E.A., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Repair of interstrand crosslinks in a DNA molecule // Informacionnii vestnik VOGiS. 2010. V. 14. No. 2. P. 332-356. (In Russian).Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Minkevich A.M., Kozel A.V., Dolgova E.V., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Andrushkevich O.M., Taranov O.S., Omigov V.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Vereschagin E.I., Kiseleva E.V., Zhukova M.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combination of cyclophosphamide and double-stranded DNA demonstrates synergistic toxicity against established xenografts. Cancer Cell Int. 2015;15(32). DOI 10.1186/s12935-015-0180-6Лайт Р.У. Болезни плевры: пер. с англ. М.: Медицина, 1986. С. 106-119. Layt R.U. Pleural disease. M.: Medicina, 1986. P. 106-119. (In Russian).Bespalov V.G., Zhabin A.A., Stukov A.N., Belyaeva O.A., Murazov Y. G., Semenov A.L., Konkov S.A., Krylova I.M. Synergistic antitumor effect of dioxodate and cisplatin on the model of ovarian ascites tumor. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology. 2013;1:42-46.Лихачева А.С., Рогачев В.А., Николин В.П., Попова Н.А., Шилов А.Г., Себелева Т.Е., Стрункин Д.Н., Черных Е.Р., Гельфгат Е.Л., Богачев С.С., Шурдов М.А. Участие экзогенной ДНК в молекулярных процессах, протекающих в соматической клетке // Информационный вестник ВОГиС. 2008. Т. 12. No. 3. C. 426-473. Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Shilov A.G., Sebeleva T.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Gelfgat E.L., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Involvement of exogenous DNA in the molecular processes in somatic cell // Informacionnii vestnik VOGiS. 2008. V. 12. No. 3. P. 426-473. (In Russian).Blohin N.N., Perevodchikova N.I. Khimioterapiya opukholevykh zabolevaniy [Chemotherapy of neoplastic diseases]. Moscow, Meditsina, 1984.Поттер Е.А., Долгова Е.В., Минкевич А.М., Николин В.П., Попова Н.А., Ефремов Я.Р., Байбородин С.И., Рогачев В.А., Проскурина А.С., Козел А.В., Таранов О.С., Омигов В.В., Верещагин Е.И., Петров Д.Б., Останин А.А., Черных Е.Р., Колчанов Н.А., Богачев С.С. Характеристика режимов терапевтического воздействия циклофосфана и препаратов двуцепочечной ДНК на опухоль Кребс-2, растущей в асцитной форме, приводящих к эрадикации первичного асцита // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2015б. В печати. Potter Е.А., Dolgova Е.V., Minkevich А.М., Nikolin V.P., Popova N.A., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Rogachev V.А., Proskurina А.S., Kozel А.V., Taranov О.S., Omigov V.V., Vereschagin Е.I., Petrov D.B., Ostanin А.А., Chernykh Е.R., Kolchanov N.А., Bogachev S.S. Analysis of different therapeutic schemes combining cyclophosphamide and double-stranded DNA preparation for eradication of Krebs-2 primary ascites in mice // Vavilovskii zhurnal genetiki i selekcii. 2015b. In press. (In Russian).Brenner D.E. Intraperitoneal chemotherapy: a review. J. Clin. Oncol. 1986;4(7):1135- 1147.Стенина М.Б. Спорные вопросы в лечении рака яичников // Онкология: Трудный пациент. 2006. Т. 4. No. 11. С. 9-14. Stenina M.B. Controversial issues in the treatment of ovarian cancer // Oncologiya. 2006. V. 4. No. 11. P. 9-14.Deans A.J., West S.C. DNA interstrand crosslink repair and cancer. Nat. Rev. Cancer. 2011;11(7):467-480. DOI 10.1038/nrc3088Alyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Orishchenko K.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combined therapy with cyclophosphamide and DNA preparation inhibits the tumor growth in mice // Genet. Vaccines Ther. 2009. V. 7(1). No. 12. DOI: 10.1186/1479-0556-7-12.Dolgova E.V., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Tyrinova T.V., Kozel A.V., Minkevich A.M., Andrushkevich O.M., Zavyalov E.L., Romaschenko A.V., Bayborodin S.I., Taranov O.S., Omigov V.V., Shevela E.Y., Stupak V.V., Mishinov S.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Mayorov V.I., Shurdov M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of cancer stem cells and a strategy for their elimination. Cancer Biol. Ther. 2014;15(10):1378-1394. DOI 10.4161/cbt.29854Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Efremov Y.R., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Sidorov S.V., Ponomarenko D.M., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. A strategy of tumor treatment in mice with doxorubicin-cyclophosphamide combination based on dendritic cell activation by human double-stranded DNA preparation // Genet. Vaccines Ther. 2010. V. 8(1). No. 7. DOI: 10.1186/1479-0556-8-7.Dolgova E.V., Efremov Y.R., Orishchenko K.E., Andrushkevich O.M., Alyamkina E.A., Proskurina A.S., Bayborodin S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Minkevich A.M., Rogachev V.A., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Delivery and processing of exogenous double-stranded DNA in mouse CD34+ hematopoietic progenitor cells and their cell cycle changes upon combined treatment with cyclophosphamide and double-stranded DNA. Gene. 2013;528(2):74-83. DOI 10.1016/j.gene.2013.06.058Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Minkevich A.M., Kozel A.V., Dolgova E.V., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Andrushkevich O.M., Taranov O.S., Omigov V.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Vereschagin E.I., Kiseleva E.V., Zhukova M.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combination of cyclophosphamide and double-stranded DNA demonstrates synergistic toxicity against established xenografts // Cancer Cell Int. 2015. V. 15. No. 32. DOI: 10.1186/s12935-015-0180-6.Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Orishchenko K.E., Alyamkina E.A., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Repair of interstrand crosslinks in a DNA molecule. Informatsionnyy vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeding Scientists. 2010;14(2): 332-356.Brenner D.E. Intraperitoneal chemotherapy: a review // J. Clin. Oncol. 1986. V. 4. No. 7. P. 1135-1147.Dolgova E.V., Proskurina A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Alyamkina E.A., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Efremov Y.R., Dubatolova T.D., Prokopenko A.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. «Delayed death» phenomenon: A synergistic action of cyclophosphamide and exogenous DNA. Gene. 2012; 495(2):134-145. DOI 10.1016/j.gene.2011.12.032Deans A.J., West S.C. DNA interstrand crosslink repair and cancer // Nat. Rev. Cancer. 2011. V. 11. No. 7. P. 467-480. DOI: 10.1038/nrc3088.Light R.W. Pleural disease. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 1980. (Russ. ed.: Layt R.U. Bolezni plevry. Moscow, Meditsina, 1986:106-119).Dolgova E.V., Proskurina A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Alyamkina E.A., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Efremov Y.R., Dubatolova T.D., Prokopenko A.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. "Delayed death" phenomenon: A synergistic action of cyclophosphamide and exogenous DNA // Gene. 2012. V. 495. No. 2. P. 134-145. DOI: 10.1016/j.gene.2011.12.032.Likhacheva A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Rogachev V.A., Prokhorovich M.A., Sebeleva T.E., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Exogenous DNA can be captured by stem cells and be involved in their rescue from death after lethal-dose γ-radiation. Gene Ther. Mol. Biol. 2007; 11:305-314.Dolgova E.V., Efremov Y.R., Orishchenko K.E., Andrushkevich O.M., Alyamkina E.A., Proskurina A.S., Bayborodin S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Minkevich A.M., Rogachev V.A., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Delivery and processing of exogenous double-stranded DNA in mouse CD34+ hematopoietic progenitor cells and their cell cycle changes upon combined treatment with cyclophosphamide and double-stranded DNA // Gene. 2013. V. 528. No. 2. P. 74-83. DOI: 10.1016/j.gene.2013.06.058.Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Shilov A. G., Sebeleva T.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Gelfgat E. L., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Involvement of exogenous DNA in the molecular processes in somatic cell. Informatsionnyy vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeding Scientists. 2008;12(3):426-473.Dolgova E.V., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Tyrinova T.V., Kozel A.V., Minkevich A.M., Andrushkevich O.M., Zavyalov E.L., Romaschenko A.V., Bayborodin S.I., Taranov O.S., Omigov V.V., Shevela E.Y., Stupak V.V., Mishinov S.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Mayorov V.I., Shurdov M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of cancer stem cells and a strategy for their elimination // Cancer Biol. Ther. 2014. V. 15. No. 10. P. 1378-1394. DOI: 10.4161/cbt.29854.Muniandy P.A., Liu J., Majumdar A., Liu S.T., Seidman M.M. DNA interstrand crosslink repair in mammalian cells: step by step. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2010;45(1):23-49. DOI 10.3109/10409230903501819Dolgova E.V., Potter E.A., Proskurina A.S., Minkevich A.M., Kozel A.V., Rogachev V.A., Efremov Y.R., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Petrov D.B., Bogachev S.S. Properties of internalization factors contributing to the uptake of extracellular DNA into tumor-inducing stem cells of mouse Krebs-2 cell line. 2015, in prep. Likhacheva A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Rogachev V.A., Prokhorovich M.A., Sebeleva T.E., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Exogenous DNA can be captured by stem cells and be involved in their rescue from death after lethal-dose γ-radiation // Gene Ther. Mol. Biol. 2007. V. 11. P. 305-314.Potter Е.А., Dolgova Е.V., Minkevich А.М., Nikolin V.P., Popova N. A., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Rogachev V.А., Proskurina А.S., Kozel А.V., Taranov О.S., Omigov V.V., Vereschagin Е. I., Petrov D. B., Ostanin А.А., Chernykh Е.R., Kolchanov N.А., Bogachev S.S. Analysis of different therapeutic schemes combining cyclophosphamide and double-stranded DNA preparations for eradication of Krebs-2 primary ascites in mice. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding.2016;20(1):108-124. DOI 10.18699/VJ15.117Muniandy P.A., Liu J., Majumdar A., Liu S.T., Seidman M.M. DNA interstrand crosslink repair in mammalian cells: step by step // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2010. V. 45. No. 1. P. 23-49. DOI: 10.3109/10409230903501819.Räschle M., Knipscheer P., Enoiu M., Angelov T., Sun J., Griffith J.D., Ellenberger T.E., Schärer O.D., Walter J.C. Mechanism of replication- coupled DNA interstrand crosslink repair. Cell. 2008; 134(6): 969-980. DOI 10.1016/j.cell.2008.08.030Räschle M., Knipscheer P., Enoiu M., Angelov T., Sun J., Griffith J.D., Ellenberger T.E., Schärer O.D., Walter J.C. Mechanism of replication-coupled DNA interstrand crosslink repair // Cell. 2008. V. 134. No. 6. P. 969-980. DOI: 10.1016/j.cell.2008.08.030.Stenina M.B. Controversial issues in the treatment of ovarian cancer. Trudnyy patsient: spetsvypusk “Onkologiya” = An inveterate patient: Oncology. 2006;4(11):9- 14.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.