vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/VJ15.117vavilov-468Research ArticleКлеточная биология. ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕCell biology. ORIGINAL ARTICLEХарактеристика режимов терапевтического воздействия циклофосфана и препаратов двуцепочечной ДНК на опухоль Кребс-2, растущую в асцитной форме, приводящих к эрадикации первичного асцитаAnalysis of different therapeutic schemes combining cyclophosphamide and doublestranded DNA preparation for eradication of Krebs-2 primary ascites in miceПоттерЕ. А.PotterE. A.ДолговаЕ. В.DolgovaE. V.МинкевичА. М.MinkevichA. M.НиколинВ. П.NikolinV. P.ПоповаН. А.PopovaN. A.ЕфремовЯ. Р.EfremovYa. R.БайбородинС. И.BaiborodinS. I.РогачевВ. А.RogachevV. A.ПроскуринаА. С.ProskurinaA. S.КозелА. В.KozelA. V.ТарановО. С.TaranovO. S.ОмиговВ. В.OmigovV. V.ВерещагинЕ. И.VereschaginE. I.ПетровД. Б.PetrovD. B.ОстанинА. А.OstaninA. A.ЧерныхЕ. Р.ChernykhE. R.КолчановН. А.KolchanovN. A.БогачевС. С.BogachevS. S.Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», Новосибирск, РоссияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, Russia Novosibirsk State University, Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», р.п. Кольцово, Новосибирская область, РоссияРоссияThe State Research Center of Virology and Biotechnology VECTOR, Koltsovo, Novosibirsk region, RussiaRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет,ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical Academy, Novosibirsk, RussiaRussian FederationООО ТД «Терморобот», Новосибирск, РоссияРоссияLLC «Тermorobot»Novosibirsk, RussiaRussian FederationФедеральное государственное научное учреждение НИИ фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)РоссияInstitute of Clinical Immunology, SB RAMS, Novosibirsk, RussiaRussian Federation201612032016201108124Copyright © Поттер Е.А., Долгова Е.В., Минкевич А.М., Николин В.П., Попова Н.А., Ефремов Я.Р., Байбородин С.И., Рогачев В.А., Проскурина А.С., Козел А.В., Таранов О.С., Омигов В.В., Верещагин Е.И., Петров Д.Б., Останин А.А., Черных Е.Р., Колчанов Н.А., Богачев С.С., 20162016Поттер Е.А., Долгова Е.В., Минкевич А.М., Николин В.П., Попова Н.А., Ефремов Я.Р., Байбородин С.И., Рогачев В.А., Проскурина А.С., Козел А.В., Таранов О.С., Омигов В.В., Верещагин Е.И., Петров Д.Б., Останин А.А., Черных Е.Р., Колчанов Н.А., Богачев С.С.Potter E.A., Dolgova E.V., Minkevich A.M., Nikolin V.P., Popova N.A., Efremov Y.R., Baiborodin S.I., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Kozel A.V., Taranov O.S., Omigov V.V., Vereschagin E.I., Petrov D.B., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/468

В настоящей статье цикла были протестированы многочисленные режимы воздействия ЦФ и препаратов дцДНК на асцитную форму мышиной опухоли Кребс-2 in situ. Показано, что синергическое действие цитостатика ЦФ и препаратов кросс-линкированной двуцепочечной ДНК человека и лосося имеют выраженный токсический эффект на животных с развитым асцитом, о чем свидетельствует гистологический анализ органов и тканей экспериментальных животных. В то же время, использование смеси нативного и кросс-линкированного препаратов двуцепочечной ДНК человека и лосося приводят к достоверному увеличению средней продолжительности жизни животных. В статье установлено, что повторные инъекции ЦФ, дополненные обработкой препаратами двуцепочечной ДНК, имеют наиболее выраженный противораковый эффект. Повторное введение препаратов воздействует на клетки, находившиеся во время предыдущих обработок в нечувствительной фазе клеточного цикла G2-M. Трех-четырехкратное повторение терапевтических процедур приводит к максимальной элиминации стволовых инициирующих раковых клеток (СИРК) из опухолевой массы. Найден режим одновременной полной резорбции первичного асцита у всей экспериментальной группы животных, достигающей 7-9 суток фазы ремиссии. Однако, такой режим не позволяет избежать развития вторичной опухоли в асцитной или солидной форме, что, по-видимому, связано с миграцией клеток асцита в близлежащие ткани или сохранением жизнеспособности СИРК. Дополнительно проведенные масштабные патоморфологические исследования свидетельствовали о том, что помимо вторичных опухолей гибель животных определяет развивающаяся системная воспалительная реакция (СВР) и ее терминальная стадия – полиорганная недостаточность (ПОН). Сформулированы базовые положения концепции терапии асцитного рака Кребс-2, позволяющие полностью элиминировать первичный асцит.

In the present paper, we report on the series of experiments where multiple regimens of CP and dsDNA injections were tested for targeting the ascites form of murine Krebs-2 cancer in situ. We show that combining CP with cross-linked human and salmon dsDNA results in a synergistic toxicity for ascites-bearing mice, an observation supported by the histopathology analysis of organs and tissues of experimental animals. In contrast, using a composite mixture of native and cross-linked human and salmon DNA after CP injections leads to a significant increase in average lifespan of the treated mice. Further, we demonstrate that repeated rounds of CP+dsDNA injections result in dramatic anticancer effect. The timing of injections is chosen so that they target the cells that were insensitive to the previous treatments as they were in the G2/M phase. 3-4 rounds of injections are needed to eliminate the subpopulation of tumor-initiating cancer stem cells. Our experiments identified the regimen when complete resorption of the primary Krebs-2 ascites occurs in all of the treated animals, followed by a remarkable remission period lasting 7-9 days. Yet, this regimen does not prevent secondary site metastases (either solid or ascites form) from developing, which is likely caused by the migration of ascites cells into adjacent tissues or by incomplete eradication of cancer stem cells. To address these and other questions, we expanded the study and performed histopathology analysis, which indicated that secondary metastases is not the only cause of death. In fact, many animals displayed unfolding systemic inflammatory reaction which was culminated by multiple organ failure. Thus, we developed the concept for treating ascites form of Krebs-2 cancer, which allows elimination of the primary ascites.

двуцепочечная ДНКциклофосфанасцит Кребс-2стволовые инициирующие раковые клеткиремиссияNERгомологичная рекомбинациясистемная воспалительная реакцияполиорганная недостаточностьdouble-stranded DNAcyclophosphamide (CP)Krebs-2 ascitestumor-initiating stem cellsremissionNERhomologous recombinationsystemic inflammatory reactionmultiple organ failureбюджетным проектом № VI.60.1.3ReferencesБеспалов В.Г., Жабин А.А., Стуков А.Н., Беляева О.А., Муразов Я.Г., Семенов А.Л., Коньков С.А., Крылова И.М. Синергизм противоопухолевого действия диоксадэта и цисплатина на модели асцитной опухоли яичника // Сибирский онкологический журнал. 2013. No. 1. C. 42-46. Bespalov V.G., Zhabin A.A., StukovAlyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Kiseleva E.V., Orishchenko K.E., Sakhno L.V., Gel’fgat E.L., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Exogenous allogenic fragmented double-stranded DNA is internalized into human dendritic cells and enhances their allostimulatory activity. Cell Immunol. 2010a; 262:120-126. DOI 10.1016/j.cellimm.2010.01.005A.N., Belyaeva O.A., Murazov Y.G., Semenov A.L., Konkov S.A., Krylova I.M. Synergistic antitumor effect of dioxodate and cisplatin on the model of ovarian ascites tumor // Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2013. No. 1. P. 42-46.Alyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Orishchenko K.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combined therapy with cyclophosphamide and DNA preparation inhibits the tumor growth in mice. Genet. Vaccines Ther. 2009;7(1):12. DOI 10.1186/1479-0556-7-12Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984. 302 с. Blohin N.N., Perevodchikova N.I. Chemotherapy of neoplastic diseases. M.: Medicina. 302 p. (In Russian).Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Gvozdeva T.S., Dolgova E.V., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Sidorov S.V., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effects of human exogenous DNA on production of perforin-containing CD8+ cytotoxic lymphocytes in laboratory setting and clinical practice. Cell Immunol. 2012;276:59-66. DOI 10.1016/j.cellimm.2012.04.004.Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии и гистологической техники. М.: Медицина, 1971. 272 с. Volkova O.V., Eleckii Yu.K. The fundamentals of histology and histological technique // M: Medicina, 1971. P. 272. (In Russian).Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Sakhno L.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Efremov Y.R., Shilov A.G., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Dolgova E.V., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effect of doublestranded DNA on maturation of dendritic cells in vitro. Cell Immunol. 2010b;266:46-51. DOI 10.1016/j.cellimm.2010.08.011Гаврилов О.К. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови // М.: Медицина, 1981. Gavrilov O.K. Problems and hypotheses in the study of blood coagulation. M.: Medicina, 1981. (In Russian).Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Efremov Y.R., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Sidorov S.V., Ponomarenko D.M., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. A strategy of tumor treatment in mice with doxorubicin-cyclophosphamide combination based on dendritic cell activation by human double-stranded DNA preparation. Genet. Vaccines Ther. 2010c;8(1)(7). DOI 10.1186/1479-0556-8-7.Долгова Е.В., Рогачев В.А., Николин В.П., Попова Н.А., Лихачева А.С., Алямкина Е.А., Себелева Т.Е., Черных Е.Р., Гельфгат Е.Л., Богачев С.С., Шурдов М.А. Лейкостимулирующее действие фрагментов экзогенной ДНК, защищенных протамином, при вызванной циклофосфаном миелосупрессии мышей // Вопросы онкологии. 2009. Т. 55, No. 6, С. 761-764. Dolgova E.V., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Likhacheva A.S., Sebeleva T.E., Chernykh E.R., Gelfgat E.L., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Leukostimulatory effect of exogenous DNA fragments protected by protamine in mica in the case of myelosuppression caused by cyclophosphamide // Voprosy oncologii. 2009. V. 55, No 6, P. 761-764. (In Russian).Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Minkevich A.M., Kozel A.V., Dolgova E.V., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Andrushkevich O.M., Taranov O.S., Omigov V.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Vereschagin E.I., Kiseleva E.V., Zhukova M.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combination of cyclophosphamide and double-stranded DNA demonstrates synergistic toxicity against established xenografts. Cancer Cell Int. 2015;15(32). DOI 10.1186/s12935-015-0180-6Лайт Р.У. Болезни плевры: пер. с англ. М.: Медицина, 1986. С. 106-119. Layt R.U. Pleural disease. M.: Medicina, 1986. P. 106-119. (In Russian).Anker P., Mulcahy H., Chen X.Q., Stroun M. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients. Cancer Metastasis Rev. 1999;18(1):65- 73.Поттер Е.А., Долгова Е.В., Минкевич А.М., Ефремов Я.Р., Таранов О.С., Омигов В.В., Николин В.П., Попова Н.А., Проскурина А.С., Верещагин Е.И., Козел А.В., Рогачев В.А., Петров Д.Б., Останин А.А., Черных Е.Р., Колчанов Н.А., Богачев С.С. Терапевтические эффекты воздействия циклофосфана, препаратов двуцепочечной ДНК и их сочетания на раковые клетки асцита Кребс-2 и различные формы трансплантатов // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2015а. В печати. Potter Е.А., Dolgova Е.V., Minkevich А.М., Efremov Ya.R., Taranov О.S., Omigov V.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina А.S., Vereschagin Е.I., Kozel А.V., Rogachev V.А., Petrov D.B., Ostanin А.А., Chernykh Е.R., Kolchanov N.А., Bogachev S.S. Therapeutic effects of cyclophosphamide, dsDNA preparations and combinations thereof against Krebs-2 ascites cancer cells and various cancer transplants // Vavilovskii zhurnal genetiki I selekcii. 2015a. (In Russian) (In press).Bespalov V.G., Zhabin A.A., Stukov A.N., Belyaeva O.A., Murazov Y. G., Semenov A.L., Konkov S.A., Krylova I.M. Synergistic antitumor effect of dioxodate and cisplatin on the model of ovarian ascites tumor. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology. 2013;1:42-46.Стенина М.Б. Спорные вопросы в лечении рака яичников // Онкология: Трудный пациент. 2006. Т. 4. No. 11. С. 9-14. Stenina M.B. Controversial issues in the treatment of ovarian cancer // Oncologiya. 2006. V. 4. No. 11. P. 9-14.Bleiblo F., Michael P., Brabant D., Ramana C.V., Tai T., Saleh M., Parrillo J.E., Kumar A., Kumar A. The role of immunostimulatory nucleic acids in septic shock. Int. J. Clin. Exp. Med. 2012;5. ISSN:1940-5901/IJCEM1112008.Туаева Н.О., Софронов В.В., Амикеева В.А., Абрамова З.И., Винтер В.Г., Мустафина Д.М., Туточкина К.В. Взаимосвязь концентрации внеклеточной ДНК в плазме крови и содержания антител к нативной ДНК у новорожденных с пневмопатией // Казанский медицинский журнал. 2006. Т. 87. Вып. 4. С. 254-257.Blohin N.N., Perevodchikova N.I. Khimioterapiya opukholevykh zabolevaniy [Chemotherapy of neoplastic diseases]. Moscow, Meditsina, 1984.Tuaeva N.O., Sofronov V.V., Amikeeva V.A., Abramova Z.I., Winter V.G., Mustafina D.M., Tutochkina K.V. Interconnection of extracellular DNA concentration in blood plasma and amount of antibodies to native DNA in newborns with pneumopathy // Kazanskii medicinskii zhurnal. 2006. V. 87. No. 4. P. 254-257. (In Russian).Brenner D.E. Intraperitoneal chemotherapy: a review. J. Clin. Oncol. 1986;4(7):1135- 1147.Alyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Orishchenko K.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combined therapy with cyclophosphamide and DNA preparation inhibits the tumor growth in mice // Genet. Vaccines Ther. 2009. V. 7(1). No. 12. DOI: 10.1186/1479-0556-7-12.Decker P., Wolburg H., Rammensee H.G. Nucleosomes induce lymphocyte necrosis. Eur. J. Immunol. 2003;33(7):1978-1987. DOI 10.1002/eji.200323703Alyamkina E.A., Dolgova E.V., Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Kiseleva E.V., Orishchenko K.E., Sakhno L.V., Gel’fgat E.L., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Exogenous allogenic fragmented double-stranded DNA is internalized into human dendritic cells and enhances their allostimulatory activity // Cell Immunol. 2010a. V. 262. P. 120-126. DOI: 10.1016/j.cellimm.2010.01.005.Dolgova E.V., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Tyrinova T.V., Kozel A.V., Minkevich A.M., Andrushkevich O.M., Zavyalov E.L., Romaschenko A.V., Bayborodin S.I., Taranov O.S., Omigov V.V., Shevela E.Y., Stupak V.V., Mishinov S.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Mayorov V.I., Shurdov M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of cancer stem cells and a strategy for their elimination. Cancer Biol. Ther. 2014;15(10):1378-1394. DOI 10.4161/cbt.29854Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Sakhno L.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Efremov Y.R., Shilov A.G., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Dolgova E.V., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effect of double-stranded DNA on maturation of dendritic cells in vitro // Cell Immunol. 2010b. V. 266. P. 46-51. DOI: 10.1016/j.cellimm.2010.08.011.Dolgova E.V., Efremov Y.R., Orishchenko K.E., Andrushkevich O.M., Alyamkina E.A., Proskurina A.S., Bayborodin S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Minkevich A.M., Rogachev V.A., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Delivery and processing of exogenous double-stranded DNA in mouse CD34+ hematopoietic progenitor cells and their cell cycle changes upon combined treatment with cyclophosphamide and double-stranded DNA. Gene. 2013;528(2):74-83. DOI 10.1016/j.gene.2013.06.058Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Orishchenko K.E., Efremov Y.R., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Sidorov S.V., Ponomarenko D.M., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. A strategy of tumor treatment in mice with doxorubicin-cyclophosphamide combination based on dendritic cell activation by human double-stranded DNA preparation // Genet. Vaccines Ther. 2010c. V. 8(1). No. 7. DOI: 10.1186/1479-0556-8-7.Dolgova E.V., Proskurina A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Alyamkina E.A., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Efremov Y.R., Dubatolova T.D., Prokopenko A.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. “Delayed death” phenomenon: A synergistic action of cyclophosphamide and exogenous DNA. Gene. 2012;495(2):134-145. DOI 10.1016/j.gene.2011.12.032Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Gvozdeva T.S., Dolgova E.V., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Sidorov S.V., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effects of human exogenous DNA on production of perforin-containing CD8+ cytotoxic lymphocytes in laboratory setting and clinical practice // Cell Immunol. 2012. V. 276. P. 59-66. DOI: 10.1016/j.cellimm.2012.04.004.Dolgova E.V., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Likhacheva A.S., Alyamkina E.A., Sebeleva T.E., Chernykh E.R., Gelfgat E. L., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Leukostimulatory effect of exogenous DNA fragments protected by protamine in mica in the case of myelosuppression caused by cyclophosphamide. Voprosy onkologii = Problems in Oncology. 2009;55(6):761-764.Alyamkina E.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Minkevich A.M., Kozel A.V., Dolgova E.V., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Andrushkevich O.M., Taranov O.S., Omigov V.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Vereschagin E.I., Kiseleva E.V., Zhukova M.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Combination of cyclophosphamide and double-stranded DNA demonstrates synergistic toxicity against established xenografts // Cancer Cell Int. 2015. V. 15. No. 32. DOI: 10.1186/s12935-015-0180-6.Garcia-Olmo D., Garcia-Olmo D.C., Ontanon J., Martinez E. Horizontal transfer of DNA and the “genometastasis hypothesis”. Blood. 2000;95(2):724-725.Anker P., Mulcahy H., Chen X.Q., Stroun M. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients // Cancer Metastasis Rev. 1999. V. 18. No. 1. P. 65-73.Garlatti V., Chouquet A., Lunardi T., Vives R., Paidassi H., Lortat-Jacob H., Thielens N.M., Arlaud G.J., Gaboriaud C. Cutting edge: C1q binds deoxyribose and heparin sulfate through neighboring sites of its recognition domain. J. Immunol. 2010;185(2):808-812. DOI 10.4049/jimmunol.1000184.Bleiblo F., Michael P., Brabant D., Ramana C.V., Tai T., Saleh M., Parrillo J.E., Kumar A., Kumar A. The role of immunostimulatory nucleic acids in septic shock // Int. J. Clin. Exp. Med. 2012. V. 5. ISSN:1940-5901/IJCEM1112008.Gavrilov O.K. Problemy i gipotezy v uchenii o svertyvanii krovi [Problems and Hypotheses in the Study of Blood Coagulation]. Moscow, Meditsina, 1981.Brenner D.E. Intraperitoneal chemotherapy: a review // J. Clin. Oncol. 1986. V. 4. No. 7. P. 1135-1147.Gupta P.B., Fillmore C.M., Jiang G., Shapira S.D., Tao K., Kuperwasser C., Lander E.S. Stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells. Cell. 2011;146(4):633- 644. DOI 10.1016/j.cell.2011.07.026Decker P., Wolburg H., Rammensee H.G. Nucleosomes induce lymphocyte necrosis // Eur. J. Immunol. 2003. V. 33. No. 7. P. 1978–1987. DOI: 10.1002/eji.200323703.Jahr S., Hentze H., Englisch S., Hardt D., Fackelmayer F.O., Hesch R.D., Knippers R. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancer Res. 2001;61(4):1659-1665.Dolgova E.V., Proskurina A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Alyamkina E.A., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Efremov Y.R., Dubatolova T.D., Prokopenko A.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. “Delayed death” phenomenon: A synergistic action of cyclophosphamide and exogenous DNA // Gene. 2012. V. 495. No. 2. P. 134-145. DOI: 10.1016/j.gene.2011.12.032.Jiang H., Cooper B., Robey F.A., Gewurz H. DNA binds and activates complement via residues 14-26 of the human C1q A chain. J. Biol. Chem. 1992;267(35):25597-25601.Dolgova E.V., Efremov Y.R., Orishchenko K.E., Andrushkevich O.M., Alyamkina E.A., Proskurina A.S., Bayborodin S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Minkevich A.M., Rogachev V.A., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Delivery and processing of exogenous double-stranded DNA in mouse CD34+ hematopoietic progenitor cells and their cell cycle changes upon combined treatment with cyclophosphamide and double-stranded DNA // Gene. 2013. V. 528. No. 2. P. 74-83. DOI: 10.1016/j.gene.2013.06.058.Kaczorowski D.J., Scott M.J., Pibris J.P., Afrazi A., Nakao A., Edmonds R.D., Kim S., Kwak J.H., Liu Y., Fan J., Billiar T.R. Mammalian DNA is an endogenous danger signal that stimulates local synthesis and release of complement factor B. Mol. Med. 2012;18(1): 851-860. DOI 10.2119/molmed.2012.00011Dolgova E.V., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Tyrinova T.V., Kozel A.V., Minkevich A.M., Andrushkevich O.M., Zavyalov E.L., Romaschenko A.V., Bayborodin S.I., Taranov O.S., Omigov V.V., Shevela E.Y., Stupak V.V., Mishinov S.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Mayorov V.I., Shurdov M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of cancer stem cells and a strategy for their elimination // Cancer Biol. Ther. 2014. V. 15. No. 10. P. 1378-1394. DOI: 10.4161/cbt.29854.Laktionov P.P., Tamkovich S.N., Rykova E.Y., Bryzgunova O.E., Starikov A.V., Kuznetsova N.P., Sumarokov S.V., Kolomiets S.A., Sevostianova N.V., Vlassov V.V. Extracellular circulating nucleic acids in human plasma in health and disease. Nucleosides Nucleotides Nucl. Acids. 2004;23(6-7):879-883.Garlatti V., Chouquet A., Lunardi T., Vives R., Paidassi H., Lortat-Jacob H., Thielens N.M., Arlaud G.J., Gaboriaud C. Cutting edge: C1q binds deoxyribose and heparin sulfate through neighboring sites of its recognition domain // J. Immunol. 2010. V. 185. No. 2. P. 808-812. DOI: 10.4049/jimmunol.1000184.Light R.W. Pleural Disease. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 1980. (Russ. ed.: Layt R.U. Bolezni plevry. Moscow, Medicina, 1986:106-119).Garcia-Olmo D., Garcia-Olmo D.C., Ontanon J., Martinez E. Horizontal transfer of DNA and the “genometastasis hypothesis” // Blood. 2000. V. 95. № 2. P. 724-725.Parsons D.F., Marko M., Braun S.J., Wansor K.J. Ascites tumor invasion of mouse peritoneum studied by high-voltage electron microscope stereoscopy. Cancer Res. 1982;42(11):4574-4583.Gupta P.B., Fillmore C.M., Jiang G., Shapira S.D., Tao K., Kuperwasser C., Lander E.S. Stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells // Cell. 2011. V. 146. No. 4. P. 633-644. DOI: 10.1016/j.cell.2011.07.026.Potter Е.А., Dolgova Е.V., Minkevich А.М., Efremov Ya.R., Taranov О.S., Omigov V.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina А.S., Vereschagin Е.I., Kozel А.V., Rogachev V.А., Petrov D.B., Ostanin А.А., Chernykh Е.R., Kolchanov N.А., Bogachev S.S. Therapeutic effects of cyclophosphamide, dsDNA preparations and their combinations against Krebs-2 ascites cancer cells and various cancer transplants. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2016;20(1):96-107. DOI 10.18699/VJ15.116Jahr S., Hentze H., Englisch S., Hardt D., Fackelmayer F.O., Hesch R.D., Knippers R. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells // Cancer Res. 2001. V. 61. No. 4. P. 1659-1665.Stenina M.B. Controversial issues in the treatment of ovarian cancer. Trudnyy patsient: spetsvypusk “Onkologiya” = An inveterate patient: Oncology. 2006;4(11):9- 14.Jiang H., Cooper B., Robey F.A., Gewurz H. DNA binds and activates complement via residues 14-26 of the human C1q A chain // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. No. 35. P. 25597-25601.Tissot B., Daniel R., Place C. Interaction of the C1 complex of the complement with sulfated polysaccharide and DNA probed by single molecule fluorescence microscopy. Eur. J. Biochem. 2003;270(23): 4714-4720.Kaczorowski D.J., Scott M.J., Pibris J.P., Afrazi A., Nakao A., Edmonds R.D., Kim S., Kwak J.H., Liu Y., Fan J., Billiar T.R. Mammalian DNA is an endogenous danger signal that stimulates local synthesis and release of complement factor B // Mol. Med. 2012. V. 18. No. 1. P. 851–860. DOI: 10.2119/molmed.2012.00011.Tuaeva N.O., Sofronov V.V., Amikeeva V.A., Abramova Z.I., Winter V.G., Mustafina D.M., Tutochkina K.V. Interconnection of extracellular DNA concentration in blood plasma and amount of antibodies to native DNA in newborns with pneumopathy. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal = Kazan Medical Journal. 2006;87(4):254-257.Laktionov P.P., Tamkovich S.N., Rykova E.Y., Bryzgunova O.E., Starikov A.V., Kuznetsova N.P., Sumarokov S.V., Kolomiets S.A., Sevostianova N.V., Vlassov V.V. Extracellular circulating nucleic acids in human plasma in health and disease // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2004. V. 23. No. 6-7. P. 879-883.Volkova O.V., Eleckii Yu.K. Osnovy gistologii i gistologicheskoy tekhniki [The Fundamentals of Histology and Histological Technique]. Moscow, Meditsina, 1971.Parsons D.F., Marko M., Braun S.J., Wansor K.J. Ascites tumor invasion of mouse peritoneum studied by high-voltage electron microscope stereoscopy // Cancer Res. 1982. V. 42. No. 11. P. 4574-4583.Parsons D.F., Marko M., Braun S.J., Wansor K.J. Ascites tumor invasion of mouse peritoneum studied by high-voltage electron microscope stereoscopy // Cancer Res. 1982. V. 42. No. 11. P. 4574-4583.Tissot B., Daniel R., Place C. Interaction of the C1 complex of the complement with sulfated polysaccharide and DNA probed by single molecule fluorescence microscopy // Eur. J. Biochem. 2003. V. 270. No. 23. P. 4714-4720.Tissot B., Daniel R., Place C. Interaction of the C1 complex of the complement with sulfated polysaccharide and DNA probed by single molecule fluorescence microscopy // Eur. J. Biochem. 2003. V. 270. No. 23. P. 4714-4720.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.