vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/vjgb-25-71vavilov-4750Research ArticleМЕДИЦИНСКАЯ ЦИТОГЕНОМИКАMEDICAL CYTOGENOMICSИсследование мейотической сегрегации хромосомы 7 с парацентрической инверсией в сперматозоидах гетерозиготного носителяStudy of the meiotic segregation of chromosome 7 with a paracentric inversion in spermatosoa of a heterozygoushttps://orcid.org/0009-0006-7684-6434АнтоноваМ. М.AntonovaM. M.

Москва

Moscow

masha-antonova-1999@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5934-5551ЮрченкоД. А.YurchenkoD. A.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2941-2861МарковаЖ. Г.MarkovaZh. G.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0641-1084ШиловаН. В.ShilovaN. V.

Москва

Moscow

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. БочковаРоссияBochkov Research Centre for Medical GeneticsRussian Federation202504092025295652657Copyright © Антонова М.М., Юрченко Д.А., Маркова Ж.Г., Шилова Н.В., 20252025Антонова М.М., Юрченко Д.А., Маркова Ж.Г., Шилова Н.В.Antonova M.M., Yurchenko D.A., Markova Z.G., Shilova N.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/4750

   Парацентрическая инверсия (ПаИ) – это редкая сбалансированная внутрихромосомная структурная перестройка. Хотя гетерозиготные носители ПаИ обычно не имеют клинически значимых аномалий фенотипа, факт присутствия в кариотипе хромосомы с инвертированным сегментом предопределяет проблемы синапсиса и рекомбинации в мейозе у таких индивидов и приводит к формированию рекомбинантных хромосом с хромосомным дисбалансом. Риск рождения больного ребенка для носителей ПаИ из-за производства несбалансированных гамет в результате мейотической рекомбинации считается низким. Однако были описаны случаи рождения ребенка с нарушением интеллектуального развития и/или пороками развития; случаи спонтанных абортов, бесплодия у носителей из-за классической рекомбинации в инвертированном хромосомном сегменте. ПаИ могут быть сформированы на различных хромосомах. Показано, что у человека одной из частых среди парацентрических инверсий является ПаИ с локализацией точек разрыва в длинном плече хромосомы 7. С целью оценки мейотического поведения хромосомы 7 с парацентрической инверсией в длинном плече и эмпирического риска формирования гамет с рекомбинантными хромосомами проведено молекулярно-цитогенетическое исследование клеток эякулята у мужчины – гетерозиготного носителя ПаИ хромосомы 7 − inv(7)(q11.23q22). Рекомбинантные хромосомы 7 обнаружены с частотой 0.7 % и в гаметах представлены суммарно реципрокными продуктами разрыва дицентрической хромосомы 7. Сперматозоиды с дицентрической хромосомой 7 не обнаружены, что подтверждает факт нестабильности этой хромосомы в мейозе I у носителя данной парацентрической инверсии. Показано, что мейотическая сегрегация у гетерозиготного носителя inv(7)(q11.23q22) проходит с преимущественным формированием гамет с инвертированной и интактной хромосомой 7 с частотой 52.2 и 47.8 % соответственно. Впервые получены сведения о частоте формирования гамет с рекомбинантными хромосомами при мейотической сегрегации inv(7)(q11.23q22), что подтверждает факт наличия кроссинговера в инверсионной петле. Персонализированный риск формирования гамет (зигот) с дисбалансом материала хромосомы 7 у гетерозиготного носителя данной инверсии является низким.

   A paracentric inversion (PAI) is a rare type of balanced intrachromosomal structural rearrangement. Heterozygotes for PAI are usually phenotypically normal, but the presence of the inversion may occasionally lead to synapsis and recombination disruptions during meiosis. PAI can be responsible for the production of recombinant chromosomes and unbalanced gametes. The risks associated with the birth of a child with chromosomal imbalances due to the generation of unbalanced crossover gametes is considered to be low. Nonetheless, viable offspring with intellectual disabilities and/or congenital abnormalities, as well as early miscarriages, stillbirth and infertility in heterozygous carriers of PAI have been described. Paracentric inversions may arise on various chromosomes. PAI with breakpoints on the long arm of chromosome 7 is among the most prevalent ones in humans. To assess the meiotic behavior of abnormal chromosome 7, as well as the empirical risk of producing gametes with recombinant chromosomes, the sperm FISH analysis of a male heterozygous carrier of inv(7)(q11.23q22) was performed. The percentage of recombinant sperms was 0.7 % and chromosomal imbalance was represented as reciprocal breakage products of a dicentric chromosome 7. Notably, spermatozoa with a dicentric chromosome 7 were not observed, which confirms its instability during meiosis I. Meiotic segregation analysis in the heterozygous carrier of inv(7)(q11.23q22) revealed a predominant formation of gametes containing either the inverted or the intact chromosome 7, occurring at frequencies of 52.2 and 47.8 %, respectively. This report is the first study providing a detailed description of meiotic segregation patterns of inv(7)(q11.23q22) by using a sperm FISH approach. Recombinant gamete formation confirms the occurrence of crossing-over within the inversion loop. Consequently, the individual risk of generating gametes (and subsequent zygotes) with chromosome 7 imbalance for this heterozygous carrier remains low.

парацентрическая инверсияхромосома 7FISH сперматозоидовмейотическая сегрегациярекомбинантные хромосомыparacentric inversionchromosome 7sperm FISHmeiotic segregationsperm recombinant chromosomesReferencesAnton E., Blanco J., Egozcue J., Vidal F. Sperm studies in heterozygote inversion carriers : a review. Cytogenet Genome Res. 2005;111(3-4): 297-304. doi: 10.1159/000086903Anton E., Blanco J., Egozcue J., Vidal F. Sperm studies in heterozygote inversion carriers : a review. Cytogenet Genome Res. 2005;111(3-4): 297-304. doi: 10.1159/000086903Balasar Ö., Acar H. Investigation of the interchromosomal effects in male carriers with structural chromosomal abnormalities using FISH. Turk J Urol. 2020;46(3):178-185. doi: 10.5152/tud.2020.19255Balasar Ö., Acar H. Investigation of the interchromosomal effects in male carriers with structural chromosomal abnormalities using FISH. Turk J Urol. 2020;46(3):178-185. doi: 10.5152/tud.2020.19255Bhatt S., Moradkhani K., Mrasek K., Puechberty J., Manvelyan M., Hunstig F., Lefort G., Weise A., Lespinasse J., Sarda P., Liehr T., Hamamah S., Pellestor F. Breakpoint mapping and complete analysis of meiotic segregation patterns in three men heterozygous for paracentric inversions. Eur J Hum Genet. 2009;17(1):44-50. doi: 10.1038/ejhg.2008.144Bhatt S., Moradkhani K., Mrasek K., Puechberty J., Manvelyan M., Hunstig F., Lefort G., Weise A., Lespinasse J., Sarda P., Liehr T., Hamamah S., Pellestor F. Breakpoint mapping and complete analysis of meiotic segregation patterns in three men heterozygous for paracentric inversions. Eur J Hum Genet. 2009;17(1):44-50. doi: 10.1038/ejhg.2008.144Bhatt S.S., Manvelyan M., Moradkhani K., Hunstig F., Mrasek K., Puechberty J., Lefort G., Sarda P., Weise A., Liehr T., Pellestor F. Inverted segment size and the presence of recombination hot spot clusters matter in sperm segregation analysis. Cytogenet Genome Res. 2014;142(2):145-149. doi: 10.1159/000356142Bhatt S.S., Manvelyan M., Moradkhani K., Hunstig F., Mrasek K., Puechberty J., Lefort G., Sarda P., Weise A., Liehr T., Pellestor F. Inverted segment size and the presence of recombination hot spot clusters matter in sperm segregation analysis. Cytogenet Genome Res. 2014;142(2):145-149. doi: 10.1159/000356142Brown G.M., Leversha M., Hulten M., Ferguson-Smith M.A., Affara N.A., Furlong R.A. Genetic analysis of meiotic recombination in humans by use of sperm typing: reduced recombination within a heterozygous paracentric inversion of chromosome 9q32-q34.3. Am J Hum Genet. 1998;62(6):1484-92. doi: 10.1086/301863Brown G.M., Leversha M., Hulten M., Ferguson-Smith M.A., Affara N.A., Furlong R.A. Genetic analysis of meiotic recombination in humans by use of sperm typing: reduced recombination within a heterozygous paracentric inversion of chromosome 9q32-q34.3. Am J Hum Genet. 1998;62(6):1484-92. doi: 10.1086/301863Burssed B., Zamariolli M., Bellucco F.T., Melaragno M.I. Mechanisms of structural chromosomal rearrangement formation. Mol Cytogenet. 2022;15(1):23. doi: 10.1186/s13039-022-00600-6Burssed B., Zamariolli M., Bellucco F.T., Melaragno M.I. Mechanisms of structural chromosomal rearrangement formation. Mol Cytogenet. 2022;15(1):23. doi: 10.1186/s13039-022-00600-6Cytogenetic Methods of Diagnosis of Chromosomal Diseases. Methodical manual for doctors. Moscow, 2009 (in Russian)Cytogenetic Methods of Diagnosis of Chromosomal Diseases. Methodical manual for doctors. Moscow, 2009 (in Russian)Feldman G.L., Weiss L., Phelan M.C., Schroer R.J., Van Dyke D.L. Inverted duplication of 8p: ten new patients and review of the literature. Am J Med Genet. 1993;47(4):482-486. doi: 10.1002/ajmg.1320470410Feldman G.L., Weiss L., Phelan M.C., Schroer R.J., Van Dyke D.L. Inverted duplication of 8p: ten new patients and review of the literature. Am J Med Genet. 1993;47(4):482-486. doi: 10.1002/ajmg.1320470410Gardner R.J. McKinlay, Amor D.J. Gardner and Sutherland’s Chromosome Abnormalities and Genetic Counselling. Oxford Univ. Press, 2018. doi: 10.1093/med/9780199329007.001.0001Gardner R.J. McKinlay, Amor D.J. Gardner and Sutherland’s Chromosome Abnormalities and Genetic Counselling. Oxford Univ. Press, 2018. doi: 10.1093/med/9780199329007.001.0001Madan K. Paracentric inversions : a review. Hum Genet. 1995;96(5): 503-515. doi: 10.1007/BF00197403Madan K. Paracentric inversions : a review. Hum Genet. 1995;96(5): 503-515. doi: 10.1007/BF00197403Martin R.H. Sperm chromosome analysis in a man heterozygous for a paracentric inversion of chromosome 7 (q11q22). Hum Genet. 1986; 73(2):97-100. doi: 10.1007/BF00291594Martin R.H. Sperm chromosome analysis in a man heterozygous for a paracentric inversion of chromosome 7 (q11q22). Hum Genet. 1986; 73(2):97-100. doi: 10.1007/BF00291594Mitchell J.J., Vekemans M., Luscombe S., Hayden M., Weber B., Richter A., Sparkes R., Kojis T., Watters G., Der Kaloustian V.M. U-type exchange in a paracentric inversion as a possible mechanism of origin of an inverted tandem duplication of chromosome 8. Am J Med Genet. 1994;49(4):384-387. doi: 10.1002/ajmg.1320490406Mitchell J.J., Vekemans M., Luscombe S., Hayden M., Weber B., Richter A., Sparkes R., Kojis T., Watters G., Der Kaloustian V.M. U-type exchange in a paracentric inversion as a possible mechanism of origin of an inverted tandem duplication of chromosome 8. Am J Med Genet. 1994;49(4):384-387. doi: 10.1002/ajmg.1320490406Morel F., Laudier B., Guérif F., Couet M.L., Royère D., Roux C., Bresson J.L., Amice V., De Braekeleer M., Douet-Guilbert N. Meiotic segregation analysis in spermatozoa of pericentric inversion carriers using fluorescence in-situ hybridization. Hum Reprod. 2007;22(1): 136-141. doi: 10.1093/humrep/del317Morel F., Laudier B., Guérif F., Couet M.L., Royère D., Roux C., Bresson J.L., Amice V., De Braekeleer M., Douet-Guilbert N. Meiotic segregation analysis in spermatozoa of pericentric inversion carriers using fluorescence in-situ hybridization. Hum Reprod. 2007;22(1): 136-141. doi: 10.1093/humrep/del317Muss B., Schwanitz G. Characterization of inversions as a type of structural chromosome aberration. Int J Hum Genet. 2007;7(2):141-161. doi: 10.31901/24566330.2007/07.02.04Muss B., Schwanitz G. Characterization of inversions as a type of structural chromosome aberration. Int J Hum Genet. 2007;7(2):141-161. doi: 10.31901/24566330.2007/07.02.04Pettenati M.J., Rao P.N., Phelan M.C., Grass F., Rao K.W., Cosper P., Carroll A.J., … Jackson-Cook C., Brown J., Schwartz S., Van Dyke D.L., Palmer C.G. Paracentric inversions in humans : a review of 446 paracentric inversions with presentation of 120 new cases. Am J Med Genet. 1995;55(2):171-187. doi: 10.1002/ajmg.1320550207Pettenati M.J., Rao P.N., Phelan M.C., Grass F., Rao K.W., Cosper P., Carroll A.J., … Jackson-Cook C., Brown J., Schwartz S., Van Dyke D.L., Palmer C.G. Paracentric inversions in humans : a review of 446 paracentric inversions with presentation of 120 new cases. Am J Med Genet. 1995;55(2):171-187. doi: 10.1002/ajmg.1320550207Phelan M.C., Stevenson R.E., Anderson E.V., Jr. Recombinant chromosome 9 possibly derived from breakage and reunion of sister chromatids within a paracentric inversion loop. Am J Med Genet. 1993;46(3):304-308. doi: 10.1002/ajmg.1320460313Phelan M.C., Stevenson R.E., Anderson E.V., Jr. Recombinant chromosome 9 possibly derived from breakage and reunion of sister chromatids within a paracentric inversion loop. Am J Med Genet. 1993;46(3):304-308. doi: 10.1002/ajmg.1320460313Tarlycheva A.A., Markova Zh.G., Yurchenko D.A., Shilova N.V. Optimization of the sperm processing protocol for subsequent molecular cytogenetic studies. Klinicheskaia Laboratornaia Diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics. 2021;66(10):603-609. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-10-603-609 (in Russian)Tarlycheva A.A., Markova Zh.G., Yurchenko D.A., Shilova N.V. Optimization of the sperm processing protocol for subsequent molecular cytogenetic studies. Klinicheskaia Laboratornaia Diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics. 2021;66(10):603-609. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-10-603-609 (in Russian)Xie P., Hu L., Tan Y., Gong F., Zhang S., Xiong B., Peng Y., Lu G.X., Lin G. Retrospective analysis of meiotic segregation pattern and interchromosomal effects in blastocysts from inversion preimplantation genetic testing cycles. Fertil Steril. 2019;112(2):336-342.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.041Xie P., Hu L., Tan Y., Gong F., Zhang S., Xiong B., Peng Y., Lu G.X., Lin G. Retrospective analysis of meiotic segregation pattern and interchromosomal effects in blastocysts from inversion preimplantation genetic testing cycles. Fertil Steril. 2019;112(2):336-342.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.041Yang S.P., Bidichandani S.I., Figuera L.E., Juyal R.C., Saxon P.J., Baldini A., Patel P.I. Molecular analysis of deletion (17)(p11.2p11.2) in a family segregating a 17p paracentric inversion: implications for carriers of paracentric inversions. Am J Hum Genet. 1997;60(5): 1184-1193Yang S.P., Bidichandani S.I., Figuera L.E., Juyal R.C., Saxon P.J., Baldini A., Patel P.I. Molecular analysis of deletion (17)(p11.2p11.2) in a family segregating a 17p paracentric inversion: implications for carriers of paracentric inversions. Am J Hum Genet. 1997;60(5): 1184-1193Yurchenko D.A., Tarlycheva A.A., Minzhenkova M.E., Markova Zh.G., Shilova N.V. Estimation of the frequency of recombination in the inversion loop in a carrier of polymorphic paracentric inversion 8p23.1. Medicinskaya Genetika = Medical Genetics. 2022; 21(12):60-63. doi: 10.25557/2073-7998.2022.12.60-63 (in Russian)Yurchenko D.A., Tarlycheva A.A., Minzhenkova M.E., Markova Zh.G., Shilova N.V. Estimation of the frequency of recombination in the inversion loop in a carrier of polymorphic paracentric inversion 8p23.1. Medicinskaya Genetika = Medical Genetics. 2022; 21(12):60-63. doi: 10.25557/2073-7998.2022.12.60-63 (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.