vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/vjgb-25-108vavilov-4886Research ArticleСИСТЕМНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ БИОЛОГИЯSYSTEMS COMPUTATIONAL BIOLOGYМатематические модели метаболизма железа: структура и функцииMathematical models of iron metabolism: structure and functionshttps://orcid.org/0000-0002-7547-998XМельченкоН. И.MelchenkoN. I.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0003-0010-8620АкбердинИ. Р.AkberdinI. R.

Новосибирск; Краснодарский край, федеральная территория «Сириус»

Novosibirsk; Krasnodar region; Sirius Federal Territory

akberdin@bionet.nsc.ruНовосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияNovosibirsk State UniversityRussian FederationНовосибирский национальный исследовательский государственный университет; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Научный центр генетики и наук о жизни, Научно-технологический университет «Сириус»РоссияNovosibirsk State University; Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Research Center for Genetics and Life Sciences, Sirius University of Science and TechnologyRussian Federation20251212202529710311040Copyright © Мельченко Н.И., Акбердин И.Р., 20252025Мельченко Н.И., Акбердин И.Р.Melchenko N.I., Akberdin I.R.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/4886

   Математические модели представляют собой мощный теоретический инструмент для изучения сложных биологических систем. Они позволяют прослеживать неочевидные взаимодействия и проводить виртуальные эксперименты для решения практических задач. Железо играет ключевую роль в транспорте кислорода в организме млекопитающих. В то же время высокая концентрация этого микроэлемента может повреждать клеточные структуры за счет продукции активных форм кислорода, а также привести к ферроптозу (программируемая клеточная гибель в связи с железозависимым перекисным окислением липидов). Большой вклад в регуляцию метаболизма железа вносит иммунная система: гипоферритинемия (снижение концентрации ферритина в крови) на фоне инфекции является результатом врожденного ответа иммунной системы. В исследовании метаболизма железа многие аспекты регуляции остаются недостаточно изученными; требуется более глубокое понимание структурно-функциональной организации и динамики всех компонентов этого комплексного процесса в норме и при патологии.

   Важным инструментом, позволяющим выявить наиболее существенные регуляторные взаимодействия и предсказать поведение метаболической системы регуляции железа в организме человека в разных условиях, становится математическое моделирование.

   Данная работа представляет обзор моделей метаболизма железа, применимых к человеку, в порядке их создания, что позволяет оценить историю развития и приоритеты в моделировании метаболизма железа. Мы акцентировали внимание на постановке численных задач в анализируемых моделях, их структуре и воспроизводимости, на основе чего выделили их недостатки и преимущества. Современные модели способны численно воспроизвести множество экспериментов: гемотрансфузию, нарушение сигнального пути; мутацию в гене ферропортина; хроническое воспаление. Однако существующие математические модели метаболизма железа сложно масштабировать, и они не учитывают работу других органов и систем, в связи с чем их применение остается крайне ограниченным. Для расширения применимости компьютерных моделей в решении практических задач, связанных с метаболизмом железа в организме человека, необходимо создать масштабируемую и верифицируемую математическую модель метаболизма железа с учетом взаимодействия с другими функциональными системами человека (например, иммунной) и современных стандартов представления математических моделей биологических систем.

   Mathematical models represent a powerful theoretical tool for studying complex biological systems. They provide an opportunity to track non-obvious interactions and conduct in silico experiments to address practical problems. Iron plays a key role in oxygen transport in the mammals. However, a high concentration of this microelement can damage cellular structures through the production of reactive oxygen species and can also lead to ferroptosis (programmed cell death associated with iron-dependent lipid peroxidation). The immune system contributes greatly to the regulation of iron metabolism – hypoferritinemia (decreased ferritin concentration in the blood) during infection – which is a result of the innate immune response. In the study of iron metabolism, many aspects of regulation remain insufficiently studied and require a deeper understanding of the structural-functional organization and dynamics of all components of this complex process in both normal and pathological conditions.

   Consequently, mathematical modeling becomes an important tool to identify key regulatory interactions and predict the behavior of the iron metabolism regulatory system in the human body under various conditions.

   This article presents a review of iron metabolism models applicable to humans presented in chronological order of their development to illustrate the evolution and priorities in modeling iron metabolism. We focused on the formulation of numerical problems in the analyzed models, their structure and reproducibility, thereby highlighting their advantages and drawbacks. Advanced models can numerically simulate various experimental scenarios: blood transfusion, signaling pathway disruption, mutation in the ferroportin gene, and chronic inflammation. However, existing mathematical models of iron metabolism are difficult to scale and do not account for the functioning of other organs and systems, which severely limits their applicability. Therefore, to enhance the utility of computational models in solving practical problems related to iron metabolism in the human body, it is necessary to develop a scalable and verifiable mathematical model of iron metabolism that considers interactions with other functional human systems (e. g., the immune system) and state-of-the-art standards for representing mathematical models of biological systems.

математическое моделированиеметаболизм железаферритингепсидинобыкновенные дифференциальные уравненияmathematical modelingiron metabolismferritinhepcidinordinary differential equationsThis study was conducted with the support of a state project FWNR-2022-0020 at the Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesReferencesAhmed M.H., Ghatge M.S., Safo M.K. Hemoglobin: structure, function and allostery. In: Hoeger U., Harris J. (Eds) Vertebrate and Invertebrate Respiratory Proteins, Lipoproteins and other Body Fluid Proteins. Subcellular Biochemistry. Vol. 94. Springer, 2020;345-382. doi: 10.1007/978-3-030-41769-7_14Ahmed M.H., Ghatge M.S., Safo M.K. Hemoglobin: structure, function and allostery. In: Hoeger U., Harris J. (Eds) Vertebrate and Invertebrate Respiratory Proteins, Lipoproteins and other Body Fluid Proteins. Subcellular Biochemistry. Vol. 94. Springer, 2020;345-382. doi: 10.1007/978-3-030-41769-7_14Carmona U., Li L., Zhang L., Knez M. Ferritin light-chain sub-units: key elements for the electron transfer across the protein cage. Chem Commun. 2014;50:15358-15361. doi: 10.1039/C4CC07996ECarmona U., Li L., Zhang L., Knez M. Ferritin light-chain sub-units: key elements for the electron transfer across the protein cage. Chem Commun. 2014;50:15358-15361. doi: 10.1039/C4CC07996EChua A.C.G., Delima R.D., Morgan E.H., Herbison C.E., Tirnitz-Parker J.E.E., Graham R.M., Fleming R.E., Britton R.S., Bacon B.R., Olynyk J.K., Trinder D. Iron uptake from plasma transferrin by a transferrin receptor 2 mutant mouse model of haemochromatosis. J Hepatol. 2010;52(3):425-431. doi: 10.1016/j.jhep.2009.12.010Chua A.C.G., Delima R.D., Morgan E.H., Herbison C.E., Tirnitz-Parker J.E.E., Graham R.M., Fleming R.E., Britton R.S., Bacon B.R., Olynyk J.K., Trinder D. Iron uptake from plasma transferrin by a transferrin receptor 2 mutant mouse model of haemochromatosis. J Hepatol. 2010;52(3):425-431. doi: 10.1016/j.jhep.2009.12.010Enculescu M., Metzendorf C., Sparla R., Hahnel M., Bode J., Muckenthaler M.U., Legewie S. Modelling systemic iron regulation during dietary iron overload and acute inflammation: role of hepcidin-independent mechanisms. PLoS Comput Biol. 2017;13(1):e1005322. doi: 10.1371/journal.pcbi.1005322Enculescu M., Metzendorf C., Sparla R., Hahnel M., Bode J., Muckenthaler M.U., Legewie S. Modelling systemic iron regulation during dietary iron overload and acute inflammation: role of hepcidin-independent mechanisms. PLoS Comput Biol. 2017;13(1):e1005322. doi: 10.1371/journal.pcbi.1005322Franzone P.C., Paganuzzi A., Stefanelli M. A mathematical model of iron metabolism. J Math Biol. 1982;15(2):173-201. doi: 10.1007/BF00275072Franzone P.C., Paganuzzi A., Stefanelli M. A mathematical model of iron metabolism. J Math Biol. 1982;15(2):173-201. doi: 10.1007/BF00275072Harrison P.M., Hoy T.G., Macara I.G., Hoare R.J. Ferritin iron uptake and release. Structure–function relationships. Biochem J. 1974; 143(2):445-451. doi: 10.1042/bj1430445Harrison P.M., Hoy T.G., Macara I.G., Hoare R.J. Ferritin iron uptake and release. Structure–function relationships. Biochem J. 1974; 143(2):445-451. doi: 10.1042/bj1430445Hoops S., Sahle S., Gauges R., Lee C., Pahle J., Simus N., Singhal M., Xu L., Mendes P., Kummer U. COPASI – a COmplex PAthway SImulator. Bioinformatics. 2006;22(24):3067-3074. doi: 10.1093/bioinformatics/btl485Hoops S., Sahle S., Gauges R., Lee C., Pahle J., Simus N., Singhal M., Xu L., Mendes P., Kummer U. COPASI – a COmplex PAthway SImulator. Bioinformatics. 2006;22(24):3067-3074. doi: 10.1093/bioinformatics/btl485Killick S.B., Bown N., Cavenagh J., Dokal I., Foukaneli T., Hill A., Hillmen P., Ireland R., Kulasekararaj A., Mufti G., Snowden J.A., Samarasinghe S., Wood A., Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187-207. doi: 10.1111/bjh.13853Killick S.B., Bown N., Cavenagh J., Dokal I., Foukaneli T., Hill A., Hillmen P., Ireland R., Kulasekararaj A., Mufti G., Snowden J.A., Samarasinghe S., Wood A., Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187-207. doi: 10.1111/bjh.13853Kiss J.E., Brambilla D., Glynn S.A., Mast A.E., Spencer B.R., Stone M., Kleinman S.H., Cable R.G.; National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study-III (REDS-III). Oral iron supplementation after blood donation: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313(6):575-583. doi: 10.1001/jama.2015.119Kiss J.E., Brambilla D., Glynn S.A., Mast A.E., Spencer B.R., Stone M., Kleinman S.H., Cable R.G.; National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study-III (REDS-III). Oral iron supplementation after blood donation: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313(6):575-583. doi: 10.1001/jama.2015.119Kolpakov F., Akberdin I., Kiselev I., Kolmykov S., Kondrakhin Y., Kulyashov M., Kutumova E., Pintus S., Ryabova A., Sharipov R., Yevshin I., Zhatchenko S., Kel A. BioUML – towards a universal research platform. Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W124-W131. doi: 10.1093/nar/gkac286Kolpakov F., Akberdin I., Kiselev I., Kolmykov S., Kondrakhin Y., Kulyashov M., Kutumova E., Pintus S., Ryabova A., Sharipov R., Yevshin I., Zhatchenko S., Kel A. BioUML – towards a universal research platform. Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W124-W131. doi: 10.1093/nar/gkac286Le Novère N., Hucka M., Mi H., Moodie S., Schreiber F., Sorokin A., Demir E., … Sander C., Sauro H., Snoep J.L., Kohn K., Kitano H. The systems biology graphical notation. Nat Biotechnol. 2009; 27(8):735-741. doi: 10.1038/nbt.1558Le Novère N., Hucka M., Mi H., Moodie S., Schreiber F., Sorokin A., Demir E., … Sander C., Sauro H., Snoep J.L., Kohn K., Kitano H. The systems biology graphical notation. Nat Biotechnol. 2009; 27(8):735-741. doi: 10.1038/nbt.1558Liedén G., Höglund S., Ehn L. Changes in certain iron metabolism variables after a single blood donation. Acta Med Scand. 1975; 197(1-2):27-30. doi: 10.1111/j.0954-6820.1975.tb04873.xLiedén G., Höglund S., Ehn L. Changes in certain iron metabolism variables after a single blood donation. Acta Med Scand. 1975; 197(1-2):27-30. doi: 10.1111/j.0954-6820.1975.tb04873.xMasison J., Mendes P. Modeling the iron storage protein ferritin reveals how residual ferrihydrite iron determines initial ferritin iron sequestration kinetics. PLoS One. 2023;18(2):e0281401. doi: 10.1371/journal.pone.0281401Masison J., Mendes P. Modeling the iron storage protein ferritin reveals how residual ferrihydrite iron determines initial ferritin iron sequestration kinetics. PLoS One. 2023;18(2):e0281401. doi: 10.1371/journal.pone.0281401Mitchell S., Mendes P. A computational model of liver iron metabolism. PLoS Comput Biol. 2013;9(11):e1003299. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003299Mitchell S., Mendes P. A computational model of liver iron metabolism. PLoS Comput Biol. 2013;9(11):e1003299. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003299Nemeth E., Ganz T. Hepcidin and iron in health and disease. Annu Rev Med. 2023;74:261-277. doi: 10.1146/annurev-med-043021-032816Nemeth E., Ganz T. Hepcidin and iron in health and disease. Annu Rev Med. 2023;74:261-277. doi: 10.1146/annurev-med-043021-032816Pantopoulos K., Porwal S.K., Tartakoff A., Devireddy L. Mechanisms of mammalian iron homeostasis. Biochemistry. 2012;51(29):5705-5724. doi: 10.1021/bi300752rPantopoulos K., Porwal S.K., Tartakoff A., Devireddy L. Mechanisms of mammalian iron homeostasis. Biochemistry. 2012;51(29):5705-5724. doi: 10.1021/bi300752rPfreundschuh M., Trümper L., Kloess M., Schmits R., Feller A.C., Rübe C., Rudolph C., Reiser M., Hossfeld D.K., Eimermacher H., Hasenclever D., Schmitz N., Loeffler M.; German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood. 2004;104(3):634-641. doi: 10.1182/blood-2003-06-2095Pfreundschuh M., Trümper L., Kloess M., Schmits R., Feller A.C., Rübe C., Rudolph C., Reiser M., Hossfeld D.K., Eimermacher H., Hasenclever D., Schmitz N., Loeffler M.; German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood. 2004;104(3):634-641. doi: 10.1182/blood-2003-06-2095Phan J., Mazloom A., Medeiros L.J., Zreik T.G., Wogan C., Shihadeh F., Rodriguez M.A., Fayad L., Fowler N., Reed V., Horace P., Dabaja B.S. Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(27):4170-4176. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3441Phan J., Mazloom A., Medeiros L.J., Zreik T.G., Wogan C., Shihadeh F., Rodriguez M.A., Fayad L., Fowler N., Reed V., Horace P., Dabaja B.S. Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(27):4170-4176. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3441Rutherford C.J., Schneider T.J., Dempsey H., Kirn D.H., Brugnara C., Goldberg M.A. Efficacy of different dosing regimens for recombinant human erythropoietin in a simulated perisurgical setting: the importance of iron availability in optimizing response. Am J Med. 1994;96(2):139-145. doi: 10.1016/0002-9343(94)90134-1Rutherford C.J., Schneider T.J., Dempsey H., Kirn D.H., Brugnara C., Goldberg M.A. Efficacy of different dosing regimens for recombinant human erythropoietin in a simulated perisurgical setting: the importance of iron availability in optimizing response. Am J Med. 1994;96(2):139-145. doi: 10.1016/0002-9343(94)90134-1Schirm S., Scholz M. A biomathematical model of human erythropoiesis and iron metabolism. Sci Rep. 2020;10(1):8602. doi: 10.1038/s41598-020-65313-5Schirm S., Scholz M. A biomathematical model of human erythropoiesis and iron metabolism. Sci Rep. 2020;10(1):8602. doi: 10.1038/s41598-020-65313-5Schirm S., Engel C., Loeffler M., Scholz M. A biomathematical model of human erythropoiesis under erythropoietin and chemotherapy administration. PLoS One. 2013;8(6):e65630. doi: 10.1371/journal.pone.0065630Schirm S., Engel C., Loeffler M., Scholz M. A biomathematical model of human erythropoiesis under erythropoietin and chemotherapy administration. PLoS One. 2013;8(6):e65630. doi: 10.1371/journal.pone.0065630Souillard A., Audran M., Bressolle F., Gareau R., Duvallet A., Chanal J.L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human erythropoietin in athletes. Blood sampling and doping control. Br J Clin Pharmacol. 1996;42(3):355-364. doi: 10.1046/j.1365-2125.1996.41911.xSouillard A., Audran M., Bressolle F., Gareau R., Duvallet A., Chanal J.L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human erythropoietin in athletes. Blood sampling and doping control. Br J Clin Pharmacol. 1996;42(3):355-364. doi: 10.1046/j.1365-2125.1996.41911.xTavernini L. Linear multistep methods for the numerical solution of Volterra functional differential equations. Appl Anal. 1973;3(2): 169-185. doi: 10.1080/00036817308839063Tavernini L. Linear multistep methods for the numerical solution of Volterra functional differential equations. Appl Anal. 1973;3(2): 169-185. doi: 10.1080/00036817308839063Vogt A.-C.S., Arsiwala T., Mohsen M., Vogel M., Manolova V., Bachmann M.F. On iron metabolism and its regulation. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4591. doi: 10.3390/ijms22094591Vogt A.-C.S., Arsiwala T., Mohsen M., Vogel M., Manolova V., Bachmann M.F. On iron metabolism and its regulation. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4591. doi: 10.3390/ijms22094591Wadsworth G.R. Recovery from acute haemorrhage in normal men and women. J Physiol. 1955;129(3):583-593. doi: 10.1113/jphysiol.1955.sp005380Wadsworth G.R. Recovery from acute haemorrhage in normal men and women. J Physiol. 1955;129(3):583-593. doi: 10.1113/jphysiol.1955.sp005380Weinberg E.D. Iron availability and infection. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(7):600-605. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.07.002Weinberg E.D. Iron availability and infection. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(7):600-605. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.07.002Xie Y., Hou W., Song X., Yu Y., Huang J., Sun X., Kang R., Tang D. Ferroptosis: process and function. Cell Death Differ. 2016;23(3): 369-379. doi: 10.1038/cdd.2015.158Xie Y., Hou W., Song X., Yu Y., Huang J., Sun X., Kang R., Tang D. Ferroptosis: process and function. Cell Death Differ. 2016;23(3): 369-379. doi: 10.1038/cdd.2015.158Xu Y., Alfaro-Magallanes V.M., Babitt J.L. Physiological and pathophysiological mechanisms of hepcidin regulation: clinical implications for iron disorders. Br J Haematol. 2021;193(5):882-893. doi: 10.1111/bjh.17252Xu Y., Alfaro-Magallanes V.M., Babitt J.L. Physiological and pathophysiological mechanisms of hepcidin regulation: clinical implications for iron disorders. Br J Haematol. 2021;193(5):882-893. doi: 10.1111/bjh.17252Ziegler A.K., Grand J., Stangerup I., Nielsen H.J., Dela F., Magnussen K., Helge J.W. Time course for the recovery of physical performance, blood hemoglobin, and ferritin content after blood donation. Transfusion. 2015;55(4):898-905. doi: 10.1111/trf.12926Ziegler A.K., Grand J., Stangerup I., Nielsen H.J., Dela F., Magnussen K., Helge J.W. Time course for the recovery of physical performance, blood hemoglobin, and ferritin content after blood donation. Transfusion. 2015;55(4):898-905. doi: 10.1111/trf.12926

The authors declare that there are no conflicts of interest present.