vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/vjgb-25-109vavilov-4887Research ArticleСИСТЕМНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ БИОЛОГИЯSYSTEMS COMPUTATIONAL BIOLOGYИдентификация и анализ сетевой структуры связей между компонентами иммунной системы у детейIdentification and analysis of the connection network structure between the components of the immune system in childrenhttps://orcid.org/0000-0002-7315-193XГребенниковД. С.GrebennikovD. S.

Москва

Moscow

ТоптыгинаА. П.ToptyginaA. P.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5049-0656БочаровГ. А.BocharovG. A.

Москва

Moscow

g.bocharov@inm.ras.ruИнститут вычислительной математики им. Г.И. Марчука Российской академии наук; Отделение Московского центра фундаментальной и прикладной математики в ИВМ РАН; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияMarchuk Institute of Numerical Mathematics of the Russian Academy of Sciences (INM RAS); Moscow Center of Fundamental and Applied Mathematics at INM RAS; Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationМосковский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияGabrichevsky Research Institute for Epidemiology and MicrobiologyRussian Federation20251212202529710411050Copyright © Гребенников Д.С., Топтыгина А.П., Бочаров Г.А., 20252025Гребенников Д.С., Топтыгина А.П., Бочаров Г.А.Grebennikov D.S., Toptygina A.P., Bocharov G.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/4887

   Идентификация связей между различными функциональными компонентами иммунной системы представляет собой чрезвычайно актуальную задачу современной иммунологии. Это необходимо для понимания механизмов динамики и исхода инфекционных и онкологических заболеваний при реализации системно-биологического подхода. Параметры, характеризующие иммунный статус человека, отличаются большой размерностью пространства состояний при малой мощности выборки. Для изучения сетевой топологии иммунной системы нами использованы ранее опубликованные оригинальные данные (Toptygina et al, 2023) измерений показателей иммунного статуса у 19 здоровых индивидуумов – детей, 9 мальчиков и 10 девочек, в возрасте от одного до двух лет: популяций иммунных клеток (42 субпопуляции), полученных с помощью проточной цитометрии; уровней цитокинов (13 типов), полученных методами мультиплексного анализа; уровня антител (4 типа), определенных с помощью иммуноферментного анализа. Для корректного (статистически значимого) определения корреляционных связей между измеряемыми переменными и построения графа сетевой топологии может быть использован подход, который учитывает малый размер множества данных. В нашей работе был реализован и исследован подход, в основе которого лежит регуляризированный алгоритм скорректированных разреженных частных корреляций (DSPC) оценивания разреженных частных корреляций и идентификации сетевой структуры взаимосвязей в иммунной системе по данным иммунного статуса здоровых детей, включающего набор показателей субпопуляций клеток иммунной системы, уровня цитокинов и антител. Для разных уровней статистической значимости были построены тепловые карты частных корреляций, выполнена визуализация сетей частных корреляций в виде графов и проведен анализ их топологических характеристик. Получено, что при ограниченной выборке измерений выбор порога для уровня статистической значимости имеет принципиальное значение для формирования матрицы частных корреляций. Окончательная верификация иммунологически корректной структуры связей требует как увеличения размера выборки, так и сопряжения с априорными механизменными представлениями и моделями функционирования компонент иммунной системы. Результаты могут быть использованы для выбора мишеней терапии и формирования комбинированных воздействий..

   Identification of the connections between the various functional components of the immune system is a crucial task in modern immunology. It is key to implementing the systems biology approach to understand the mechanisms of dynamic changes and outcomes of infectious and oncological diseases. The data characterizing an individual’s immune status typically have a high-dimensional state space and a small sample size. To study the network topology of the immune system, we utilized previously published original data from Toptygina et al. (2023), which included measurements of the immune status in 19 healthy individuals (children, 9 boys and 10 girls, aged 1 to 2 years), i. e., the immune cells (42 subpopulations) obtained by flow cytometry; cytokine levels (13 types) obtained by multiplex analysis; and antibody levels (4 types) determined by using enzyme immunoassay. To correctly identify statistically significant correlations between the measured variables and construct the respective network graph, it is necessary to use an approach that takes into account the small size of the dataset. In this study, we implemented and analyzed an approach based on the regularized debiased sparse partial correlation (DSPC) algorithm to evaluate sparse partial correlations and identify the network structure of relationships in the immune system of healthy individuals (children) based on immune status data, which includes a set of indicators for subpopulations of immune cells, cytokine levels, and antibodies. For different levels of statistical significance, heatmaps of the partial correlations were constructed. The graph visualization of the DSPC networks was performed, and their topological characteristics were analyzed. It is found that with a limited measurements sample, the choice of a statistical significance threshold critically affects the structure of the partial correlations matrix. The final verification of the immunologically correct structure of the correlation-based network requires both an increase in the sample size and consideration of a priori mechanistic views and models of the functioning of the immune system components. The results of this analysis can be used to select the therapy targets and design combination therapies.

иммунная системаиммунный статускорреляционный анализчастные корреляциисетевая топологияграфыалгоритм DSPCimmune systemimmune statuscorrelation analysispartial correlationsnetwork topologygraphsDSPC algorithmThe study was funded by the Russian Science Foundation (Grant Number 23-11-00116) (construction of correlation networks and analysis of the topology of connections graphs), and partially supported by the Moscow Center of Fundamental and Applied Mathematics at INM RAS (Agreement with the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation No. 075-15-2025-347) (basic statistical data analysis in Section 2)ReferencesArmingol E., Baghdassarian H.M., Lewis N.E. The diversification of methods for studying cell­cell interactions and communication. Nat Rev Genet. 2024;25(6):381­400. doi: 10.1038/s41576­023­00685­8Armingol E., Baghdassarian H.M., Lewis N.E. The diversification of methods for studying cell­cell interactions and communication. Nat Rev Genet. 2024;25(6):381­400. doi: 10.1038/s41576­023­00685­8Atallah M.B., Tandon V., Hiam K.J., Boyce H., Hori M., Atallah W., Spitzer M.H., Engleman E., Mallick P. ImmunoGlobe: enabling systems immunology with a manually curated intercellular immune interaction network. BMC Bioinformatics. 2020;21(1):346. doi: 10.1186/s12859­020­03702­3Atallah M.B., Tandon V., Hiam K.J., Boyce H., Hori M., Atallah W., Spitzer M.H., Engleman E., Mallick P. ImmunoGlobe: enabling systems immunology with a manually curated intercellular immune interaction network. BMC Bioinformatics. 2020;21(1):346. doi: 10.1186/s12859­020­03702­3Basu S., Duren W., Evans C.R., Burant C.F., Michailidis G., Karnovsky A. Sparse network modeling and metscape­based visualization methods for the analysis of large­scale metabolomics data. Bioinformatics. 2017;33(10):1545­1553. doi: 10.1093/bioinformatics/btx012Basu S., Duren W., Evans C.R., Burant C.F., Michailidis G., Karnovsky A. Sparse network modeling and metscape­based visualization methods for the analysis of large­scale metabolomics data. Bioinformatics. 2017;33(10):1545­1553. doi: 10.1093/bioinformatics/btx012Cortese M., Hagan T., Rouphael N., Wu S.Y., Xie X., Kazmin D., Wimmers F., … Subramaniam S., Mulligan M.J., Khurana S., Golding H., Pulendran B. System vaccinology analysis of predictors and mechanisms of antibody response durability to multiple vaccines in humans. Nat Immunol. 2025;26(1):116­130. doi: 10.1038/s41590024­02036­zCortese M., Hagan T., Rouphael N., Wu S.Y., Xie X., Kazmin D., Wimmers F., … Subramaniam S., Mulligan M.J., Khurana S., Golding H., Pulendran B. System vaccinology analysis of predictors and mechanisms of antibody response durability to multiple vaccines in humans. Nat Immunol. 2025;26(1):116­130. doi: 10.1038/s41590024­02036­zEpskamp S., Fried E.I. A tutorial on regularized partial correlation networks. Psychol Methods. 2018;23(4):617­634. doi: 10.1037/met0000167Epskamp S., Fried E.I. A tutorial on regularized partial correlation networks. Psychol Methods. 2018;23(4):617­634. doi: 10.1037/met0000167Murphy K., Weaver C. Janeway’s Immunobiology. New York, NY: Garland Science/Taylor & Francis Group, 2017. ISBN 978­0­8153­4505­3 Available: https://inmunologos.wordpress.com/wp-content/uploads/2020/08/janeways-immunobiology-9th-ed_booksmedicos.org_.pdfMurphy K., Weaver C. Janeway’s Immunobiology. New York, NY: Garland Science/Taylor & Francis Group, 2017. ISBN 978­0­8153­4505­3 Available: https://inmunologos.wordpress.com/wp-content/uploads/2020/08/janeways-immunobiology-9th-ed_booksmedicos.org_.pdfNg C.T., Snell L.M., Brooks D.G., Oldstone M.B. Networking at the level of host immunity: immune cell interactions during persistent viral infections. Cell Host Microbe. 2013;13(6):652­664. doi: 10.1016/j.chom.2013.05.014Ng C.T., Snell L.M., Brooks D.G., Oldstone M.B. Networking at the level of host immunity: immune cell interactions during persistent viral infections. Cell Host Microbe. 2013;13(6):652­664. doi: 10.1016/j.chom.2013.05.014Qiao L., Khalilimeybodi A., Linden­Santangeli N.J., Rangamani P. The evolution of systems biology and systems medicine: From mechanistic models to uncertainty quantification. Annu Rev Biomed Eng. 2025;27(1):425­447. doi: 10.1146/annurev­bioeng­102723065309Qiao L., Khalilimeybodi A., Linden­Santangeli N.J., Rangamani P. The evolution of systems biology and systems medicine: From mechanistic models to uncertainty quantification. Annu Rev Biomed Eng. 2025;27(1):425­447. doi: 10.1146/annurev­bioeng­102723065309Rieckmann J.C., Geiger R., Hornburg D., Wolf T., Kveler K., Jarrossay D., Sallusto F., Shen­Orr S.S., Lanzavecchia A., Mann M., Meissner F. Social network architecture of human immune cells unveiled by quantitative proteomics. Nat Immunol. 2017;18(5):583593. doi 10.1038/ni.3693Rieckmann J.C., Geiger R., Hornburg D., Wolf T., Kveler K., Jarrossay D., Sallusto F., Shen­Orr S.S., Lanzavecchia A., Mann M., Meissner F. Social network architecture of human immune cells unveiled by quantitative proteomics. Nat Immunol. 2017;18(5):583593. doi 10.1038/ni.3693Shilts J., Severin Y., Galaway F., Müller­Sienerth N., Chong Z.S., Pritchard S., Teichmann S., Vento­Tormo R., Snijder B., Wright G.J. A physical wiring diagram for the human immune system. Nature. 2022;608(7922):397­404. doi: 10.1038/s41586­022­05028­x. Erratum in: Nature. 2024;635(8037):E1. doi: 10.1038/s41586­024­07928­6Shilts J., Severin Y., Galaway F., Müller­Sienerth N., Chong Z.S., Pritchard S., Teichmann S., Vento­Tormo R., Snijder B., Wright G.J. A physical wiring diagram for the human immune system. Nature. 2022;608(7922):397­404. doi: 10.1038/s41586­022­05028­x. Erratum in: Nature. 2024;635(8037):E1. doi: 10.1038/s41586­024­07928­6Toptygina A., Grebennikov D., Bocharov G. Prediction of specific antibody­ and cell­mediated responses using baseline immune status parameters of individuals received measles­mumps­rubella vaccine. Viruses. 2023;15(2):524. doi: 10.3390/v15020524Toptygina A., Grebennikov D., Bocharov G. Prediction of specific antibody­ and cell­mediated responses using baseline immune status parameters of individuals received measles­mumps­rubella vaccine. Viruses. 2023;15(2):524. doi: 10.3390/v15020524

The authors declare that there are no conflicts of interest present.