vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/vjgb-25-117vavilov-4895Research ArticleМЕДИЦИНСКАЯ БИОИНФОРМАТИКАMEDICAL BIOINFORMATICSОценка зависимости показателей мозговой активности от индивидуальной однонуклеотидной вариабельности генетических маркеров большого депрессивного расстройства с использованием анализа главных компонентAssessing the dependence of brain activity on individual single-nucleotide variability of genetic markers of major depressive disorder using principal componenthttps://orcid.org/0009-0002-2210-6968ЗоринаК. А.ZorinaK. A.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0002-9713-363XКривецкийА. А.KriveckiyA. A.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0001-6686-9954КармановВ. С.KarmanovV. S.

Новосибирск

Novosibirsk

https://orcid.org/0000-0002-3514-2901СавостьяновА. Н.SavostyanovA. N.

Новосибирск

Novosibirsk

a.savostianov@g.nsu.ruНовосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияNovosibirsk State UniversityRussian FederationНовосибирский государственный технический университетРоссияNovosibirsk State Technical UniversityRussian FederationНовосибирский национальный исследовательский государственный университет; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Научно-исследовательский институт нейронаук и медициныРоссияNovosibirsk State University; Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Scientific Research Institute of Neurosciences and MedicineRussian Federation20251212202529711291136Copyright © Зорина К.А., Кривецкий А.А., Карманов В.С., Савостьянов А.Н., 20252025Зорина К.А., Кривецкий А.А., Карманов В.С., Савостьянов А.Н.Zorina K.A., Kriveckiy A.A., Karmanov V.S., Savostyanov A.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/4895

   Большое депрессивное расстройство (БДР) относится к наиболее широко распространенным психическим заболеваниям, что обусловливает необходимость поиска факторов повышенной предрасположенности к этому нарушению. В качестве молекулярно-генетических маркеров БДР часто рассматривают однонуклеотидные полиморфизмы генов нейромедиаторных систем мозга. Показатели индивидуальной однонуклеотидной вариабельности в генах нейромедиаторов применяются для оценки риска появления БДР до проявления его симптоматики на поведенческом уровне. Однако прогностические возможности анализа геномных вариаций для оценки риска депрессии до настоящего времени недостаточно надежны и дополняются поведенческой и нейрофизиологической информацией о пациентах. Нейрофизиологические маркеры БДР дают наиболее надежные оценки выраженности патологической симптоматики, но они отражают состояние человека в момент обследования, а не предрасположенность к возникновению этого патологического состояния и не позволяют выполнить оценку риска его появления в будущем. Большое депрессивное расстройство часто сопровождается отклонениями в способности человека контролировать двигательные реакции, включая возможность произвольно подавлять неадекватное поведение. «Стоп-сигнал-парадигма» (ССП) – экспериментальный метод для оценки функционального баланса между тормозными и активационными системами головного мозга в условиях выполнения целенаправленных движений. Объединенный с регистрацией ЭЭГ, этот экспериментальный метод позволяет учитывать не только поведенческие характеристики участников, такие как скорость или точность ответов, но и нейрофизиологические особенности головного мозга, ассоциированные с контролем над поведением.

   Цель настоящего исследования заключалась в оценке зависимости между особенностями ЭЭГ реакций в условиях парадигмы стоп-сигнал и индивидуальной однонуклеотидной вариабельностью в генах-кандидатах для выявления БДР.

   Размерность в исходных генетических и нейрофизиологических экспериментальных данных была снижена при помощи анализа главных компонент (РСA) для последующего выявления ассоциации между компонентами ЭЭГ реакций, регистрируемыми в условиях контроля произвольных двигательных реакций, и однонуклеотидными вариациями в генах, изменчивость которых ассоциирована с риском БДР. Установлено, что изменчивость в этих генах ассоциирована с амплитудными показателями мозговых ответов в условиях тестирования испытуемых методом ССП. Полученные результаты могут быть использованы для разработки систем ранней диагностики депрессии, выявления индивидуальных паттернов нарушения в работе головного мозга, подбора методов коррекции заболевания и контроля над эффективностью терапии.

   Major depressive disorder (MDD) is one of the most widespread mental illnesses, which necessitates the search for factors of increased predisposition to this disorder. Single nucleotide polymorphisms in genes of the brain’s neurotransmitter systems are often considered as molecular genetic markers of MDD. Indicators of individual single nucleotide variability in neurotransmitter genes are used to assess the risk of MDD before its symptomatology at the behavioral level. However, the predictive capabilities of analyzing genomic variations to assess the risk of depression are not yet sufficiently reliable and are complemented by behavioral and neurophysiological information about patients. Neurophysiological markers of MDD provide the most reliable estimates of the severity of pathological symptoms, but they reflect a person’s state at the time of examination, and not a predisposition to the occurrence of this pathological state and do not allow assessing the risk of its appearance in the future. Major depressive disorder is often accompanied by abnormalities in a person’s ability to control motor responses, including the ability to voluntary suppress inappropriate behavior. The “stop-signal paradigm” (SSP) is an experimental method for assessing the functional balance between the inhibitory and activation systems of the brain during targeted movements. Combined with EEG recording, this experimental method allows for the consideration of not only participants’ behavioral characteristics, such as speed or accuracy of responses, but also the brain’s neuro physiological features associated with behavior control.

   The objective of this study was to evaluate the relationship between EEG responses in the stop-signal paradigm and individual single nucleotide variability in candidate genes for MDD detection.

   Dimensionality in the original genetic and neurophysiological experimental data was reduced by principal component analysis (PCA) to subsequently detect an association between EEG response components recorded during the control of random motor responses and single nucleotide variations in genes, the variability of which is associated with MDD risk. Variability in these genes has been shown to be associated with the amplitude of brain responses under the conditions of test subjects using the PCA method. The results obtained can be used to develop systems for the early diagnosis of depression, identify individual patterns of impairment in the brain, select methods for correcting the disease and control the effectiveness of therapy.

стоп-сигнал-парадигмаЭЭГвызванные потенциалыоднонуклеотидные полиморфизмыбольшое депрессивное расстройствометод главных компонентрегрессионный анализstop-signal paradigmEEGevent related potentialssingle nucleotide polymorphisms (SNPs)major depressive disorderprincipal component analysisregression analysisThis research was funded by Budget Project No. FWNR-2022-0020ReferencesAmerican Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM­5). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, 2013;87-122. doi: 10.1176/appi.books.9780890425596American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM­5). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, 2013;87-122. doi: 10.1176/appi.books.9780890425596Band G.P.H., van der Molen M.W., Logan G.D. Horse-race model simulations of the stop­signal procedure. Acta Psychol. 2003; 112(2):105­142. doi: 10.1016/s0001-6918(02)00079-3Band G.P.H., van der Molen M.W., Logan G.D. Horse-race model simulations of the stop­signal procedure. Acta Psychol. 2003; 112(2):105­142. doi: 10.1016/s0001-6918(02)00079-3Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc B. 1995; 57(1):289-300. doi: 10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.xBenjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc B. 1995; 57(1):289-300. doi: 10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.xCross­Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Iden­tification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a Genome­wide analysis. Lancet. 2013;381(9875):1371-1379. doi: 10.1016/s0140-6736(12)62129-1Cross­Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Iden­tification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a Genome­wide analysis. Lancet. 2013;381(9875):1371-1379. doi: 10.1016/s0140-6736(12)62129-1Delorme A., Makeig S. EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single­trial EEG dynamics including independent component analysis. J Neuroscience Methods. 2004;134(1):9­21. doi: 10.1016/j.jneumeth.2003.10.009Delorme A., Makeig S. EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single­trial EEG dynamics including independent component analysis. J Neuroscience Methods. 2004;134(1):9­21. doi: 10.1016/j.jneumeth.2003.10.009Duncan L.E., Pouastri A.R., Smoller J.W. Mind the gap: Why many geneticists and psychological scientists have discrepant views about gene–environment interaction (G×E) research. Am Psychol. 2014; 69(3):249­268. doi: 10.1037/a0036320Duncan L.E., Pouastri A.R., Smoller J.W. Mind the gap: Why many geneticists and psychological scientists have discrepant views about gene–environment interaction (G×E) research. Am Psychol. 2014; 69(3):249­268. doi: 10.1037/a0036320Flach P.A. ROC Analysis. In: Sammut C., Webb G. (Eds). Encyclo­pedia of Machine Learning and Data Mining. Springer, 2016. doi: 10.1007/978-1-4899-7502-7_739-1Flach P.A. ROC Analysis. In: Sammut C., Webb G. (Eds). Encyclo­pedia of Machine Learning and Data Mining. Springer, 2016. doi: 10.1007/978-1-4899-7502-7_739-1Gewers F.L., Ferreira G.R., de Arruda H.F., Silva F.N., Comin C.H., Amancio D.R., da Costa L.F. Principal component analysis: A natu­ral approach to data exploration. ACM Comput Surv. 2021;54(4):70. doi: 10.1145/3447755Gewers F.L., Ferreira G.R., de Arruda H.F., Silva F.N., Comin C.H., Amancio D.R., da Costa L.F. Principal component analysis: A natu­ral approach to data exploration. ACM Comput Surv. 2021;54(4):70. doi: 10.1145/3447755Haase J., Brown E. Integrating the monoamine, neurotrophin and cytokine hypotheses of depression: A central role for the serotonin transporter? Pharmacol Ther. 2015;147:1-11. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.10.002Haase J., Brown E. Integrating the monoamine, neurotrophin and cytokine hypotheses of depression: A central role for the serotonin transporter? Pharmacol Ther. 2015;147:1-11. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.10.002Halldorsdottir T., Binder E.B. Gene × environment interactions: From molecular mechanisms to behavior. Annu Rev Psychol. 2017;68: 215­241. doi: 10.1146/annurev-psych-010416-044053Halldorsdottir T., Binder E.B. Gene × environment interactions: From molecular mechanisms to behavior. Annu Rev Psychol. 2017;68: 215­241. doi: 10.1146/annurev-psych-010416-044053Ivanov R., Zamyatin V., Klimenko A., Matushkin Y., Savostyanov A., Lashin S. Reconstruction and analysis of gene networks of human neurotransmitter systems reveal genes with contentious manifestation for anxiety, depression, and intellectual disabilities. Genes. 2019;10(9):699. doi: 10.3390/genes10090699Ivanov R., Zamyatin V., Klimenko A., Matushkin Y., Savostyanov A., Lashin S. Reconstruction and analysis of gene networks of human neurotransmitter systems reveal genes with contentious manifestation for anxiety, depression, and intellectual disabilities. Genes. 2019;10(9):699. doi: 10.3390/genes10090699Ivanov R., Kazantsev F., Zavarzin E., Klimenko A., Milakhina N., Matushkin Y.G., Savostyanov A., Lashin S. ICBrainDB: An integrated database for finding associations between genetic factors and EEG markers of depressive disorders. J Pers Med. 2022;12(1):53. doi: 10.3390/jpm12010053Ivanov R., Kazantsev F., Zavarzin E., Klimenko A., Milakhina N., Matushkin Y.G., Savostyanov A., Lashin S. ICBrainDB: An integrated database for finding associations between genetic factors and EEG markers of depressive disorders. J Pers Med. 2022;12(1):53. doi: 10.3390/jpm12010053Kolchanov N.A., Ignatyeva E.V., Podkolodnaya O.A., Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2013;17(4/2):833-850 (in Russian)Kolchanov N.A., Ignatyeva E.V., Podkolodnaya O.A., Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2013;17(4/2):833-850 (in Russian)Lopez-Calderon J., Luck S.J. ERPLAB: an open-source toolbox for the analysis of event­related potentials. Front Hum Neurosci. 2014;8: 213. doi: 10.3389/fnhum.2014.00213Lopez-Calderon J., Luck S.J. ERPLAB: an open-source toolbox for the analysis of event­related potentials. Front Hum Neurosci. 2014;8: 213. doi: 10.3389/fnhum.2014.00213Northoff G. Gene, brains, and environment – genetic neuroimaging of depression. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(1):133­142. doi: 10.1016/j.conb.2012.08.004Northoff G. Gene, brains, and environment – genetic neuroimaging of depression. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(1):133­142. doi: 10.1016/j.conb.2012.08.004Rokhlin V., Szlam A., Tygert M. A randomized algorithm for principal component analysis. SIAM J Matrix Anal Appl. 2010;31(3):1100­-1124. doi: 10.1137/080736417Rokhlin V., Szlam A., Tygert M. A randomized algorithm for principal component analysis. SIAM J Matrix Anal Appl. 2010;31(3):1100­-1124. doi: 10.1137/080736417Savostyanov A.N., Tsai A.C., Liou M., Levin E.A., Lee J.D., Yurganov A.V., Knyazev G.G. EEG­correlates of trait anxiety in the stop-signal paradigm. Neurosci Lett. 2009;449(2):112­116. doi: 10.1016/j.neulet.2008.10.084Savostyanov A.N., Tsai A.C., Liou M., Levin E.A., Lee J.D., Yurganov A.V., Knyazev G.G. EEG­correlates of trait anxiety in the stop-signal paradigm. Neurosci Lett. 2009;449(2):112­116. doi: 10.1016/j.neulet.2008.10.084Shetty T., Kashyap H., Mehta U.M., Binu V.S. Executive function and emotion regulation in depressive and anxiety disorders: A cross-sectional study. Indian J Psychol Med. 2025. doi: 10.1177/02537176251340586Shetty T., Kashyap H., Mehta U.M., Binu V.S. Executive function and emotion regulation in depressive and anxiety disorders: A cross-sectional study. Indian J Psychol Med. 2025. doi: 10.1177/02537176251340586Stone B., Desrochers P.C., Nateghi M., Chitadze L., Yang Y., Cestero G.I., Bouzid Z., … Bremner J.D., Inan O.T., Sameni R., Lynn S.K., Bracken B.K. Decoding depression: Event related potential dynamics and predictive neural signatures of depression severity J Affect Disord. 2025;391:119893. doi: 10.1016/j.jad.2025.119893Stone B., Desrochers P.C., Nateghi M., Chitadze L., Yang Y., Cestero G.I., Bouzid Z., … Bremner J.D., Inan O.T., Sameni R., Lynn S.K., Bracken B.K. Decoding depression: Event related potential dynamics and predictive neural signatures of depression severity J Affect Disord. 2025;391:119893. doi: 10.1016/j.jad.2025.119893Subasi A., Gursoy M.I. EEG signal classification using PCA, ICA, LDA and support vector machines. Expert Syst Appl. 2010;37(12): 8659­8666. doi: 10.1016/j.eswa.2010.06.065Subasi A., Gursoy M.I. EEG signal classification using PCA, ICA, LDA and support vector machines. Expert Syst Appl. 2010;37(12): 8659­8666. doi: 10.1016/j.eswa.2010.06.065Wang Z., Zellers S., Piirtola M., Aaltonen S., Salvatore J., Dick D., Kuhn S., Kaprio J. Gene­environment interplay in the relationship between the visibility of the environment and self­reported depres­sion in early midlife: a Finnish twin cohort study. medRxiv. 2025. doi: 10.1101/2025.05.23.25328215Wang Z., Zellers S., Piirtola M., Aaltonen S., Salvatore J., Dick D., Kuhn S., Kaprio J. Gene­environment interplay in the relationship between the visibility of the environment and self­reported depres­sion in early midlife: a Finnish twin cohort study. medRxiv. 2025. doi: 10.1101/2025.05.23.25328215Whitney D.G., Shapiro D.N., Peterson M.D., Warschausky S.A. Factors associated with depression and anxiety in children with intel­lectual disabilities. J Intellect Disabil Res. 2019;63(5):408-417. doi: 10.1111/jir.12583Whitney D.G., Shapiro D.N., Peterson M.D., Warschausky S.A. Factors associated with depression and anxiety in children with intel­lectual disabilities. J Intellect Disabil Res. 2019;63(5):408-417. doi: 10.1111/jir.12583Willner P., Scheel-Krüger J., Belzung C. The neurobiology of depression and antidepressant action. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37(10 Pt. 1):2331-2371. doi: 10.1016/j.neubiorev.2012.12.007Willner P., Scheel-Krüger J., Belzung C. The neurobiology of depression and antidepressant action. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37(10 Pt. 1):2331-2371. doi: 10.1016/j.neubiorev.2012.12.007Wong M.L., Licinio J. Research and treatment approaches to depression. Nat Rev Neurosci. 2001;2(5):343­351. doi: 10.1038/35072566Wong M.L., Licinio J. Research and treatment approaches to depression. Nat Rev Neurosci. 2001;2(5):343­351. doi: 10.1038/35072566Zorina K.A., Kriveckiy A.A., Klemeshova D.I., Bocharov A.V., Karmanov V.S. Using machine learning methods to search for EEG and genetic markers of depressive disorder. In: IEEE 26<sup>th</sup> International Conference of Young Professionals in Electron Devices and Materials (EDM), Altai, Russian Federation. 2025;1790-1793. doi: 10.1109/EDM65517.2025.11096763Zorina K.A., Kriveckiy A.A., Klemeshova D.I., Bocharov A.V., Karmanov V.S. Using machine learning methods to search for EEG and genetic markers of depressive disorder. In: IEEE 26<sup>th</sup> International Conference of Young Professionals in Electron Devices and Materials (EDM), Altai, Russian Federation. 2025;1790-1793. doi: 10.1109/EDM65517.2025.11096763

The authors declare that there are no conflicts of interest present.