vavilovВавиловский журнал генетики и селекцииVavilov Journal of Genetics and Breeding2500-3259Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS10.18699/vjgb-26-95vavilov-5302Research ArticleМЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКАMEDICAL GENETICSКлинический случай Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии, вызванной дупликацией Xq13.1, затрагивающей ген EDAA clinical case of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia caused by an Xq13.1 duplication affecting the EDA geneСтепаненкоВ. И.StepanenkoV. I.

Томск

Tomsk

vsevolod.stepanenko@medgenetics.ruЖалсановаИ. Ж.ZhalsanovaI. Zh.

Томск

Tomsk

ФоноваЕ. А.FonovaE. A.

Томск

Tomsk

ЗуевА. С.ZuevA. S.

Томск

Tomsk

ГосударкинаС. Н.GosudarkinaS. N.

Томск

Tomsk

КирееваТ. Н.KireevaT. N.

Томск

Tomsk

РавжаеваЕ. Г.RavzhaevaE. G.

Томск

Tomsk

АгафоноваА. А.AgafonovaA. A.

Томск

Tomsk

СеитоваГ. Н.SeitovaG. N.

Томск

Tomsk

МонаховаА. С.MonakhovaA. S.

Москва

Moscow

СкрябинН. А.SkryabinN. A.

Томск

Tomsk

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наукРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesRussian FederationООО «Биотехнологический кампус»РоссияLLC “Biotech Campus”Russian Federation202613102026306949954Copyright © Степаненко В.И., Жалсанова И.Ж., Фонова Е.А., Зуев А.С., Государкина С.Н., Киреева Т.Н., Равжаева Е.Г., Агафонова А.А., Сеитова Г.Н., Монахова А.С., Скрябин Н.А., 20262026Степаненко В.И., Жалсанова И.Ж., Фонова Е.А., Зуев А.С., Государкина С.Н., Киреева Т.Н., Равжаева Е.Г., Агафонова А.А., Сеитова Г.Н., Монахова А.С., Скрябин Н.А.Stepanenko V.I., Zhalsanova I.Z., Fonova E.A., Zuev A.S., Gosudarkina S.N., Kireeva T.N., Ravzhaeva E.G., Agafonova A.A., Seitova G.N., Monakhova A.S., Skryabin N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/5302

X-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия (синдром Криста–Сименса–Турена, МКБ-10: Q82.4) представляет собой наиболее распространенную форму эктодермальной дисплазии, вызванной наследственными нарушениями развития производных эктодермы. Заболевание существенно влияет на качество жизни пациентов, проявляясь классической триадой симптомов: гипогидрозом, гипотрихозом и гиподонтией, что создает риски нарушения терморегуляции и требует сложной стоматологической реабилитации. Молекулярной основой патологии служат нарушения в гене EDA, ответственном за синтез эктодисплазина-А. Данный белок принадлежит к семейству фактора некроза опухоли (TNF) и играет критическую сигнальную роль в процессе эктодермально-мезенхимальных взаимодействий во время эмбрионального развития. В настоящей работе описан клинический случай мальчика с фенотипом X-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии, обусловленный ранее не описанной структурной перестройкой. Методом полногеномного секвенирования (WGS) была выявлена микродупликация локуса Xq13.1 размером приблизительно 397.3 Кб, непосредственно затрагивающая ген EDA. Комплексный биоинформатический анализ подтвердил отсутствие дополнительных патогенных или вероятно патогенных вариантов в других генах, которые могли обусловливать фенотип пациента. Микродупликация Xq13.1 подтверждена у пробанда и его матери методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Анализ метилирования гена AR продемонстрировал у матери равновероятную инактивацию X-хромосомы (74/26 %), что объясняет ее бессимптомное носительство. Проведено сравнение клинических проявлений пробанда с описанными в литературе пациентами, имеющими близкие по координатам структурные перестройки. На основании международных и российских руководств по интерпретации данных массового параллельного секвенирования обнаруженный вариант классифицирован как патогенный. Идентификация этой структурной перестройки расширяет известный мутационный спектр гена EDA. Уточнение молекулярно-генетического диагноза в описанной семье имеет критическое значение не только для верификации нозологии, но и для коррекции тактики ведения пациента, включая междисциплинарный подход к лечению. Кроме того, это позволяет провести качественное медико-генетическое консультирование, выявить носительство у родственников женского пола и разработать эффективные меры первичной и вторичной профилактики заболевания в данной семье.

X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED; Christ–Siemens–Touraine syndrome, ICD-10: Q82.4) is the most common type of ectodermal dysplasia, caused by genetic disorders of ectodermal derivatives. The condition significantly impacts patients’ quality of life, presenting with a classic triad of hypohidrosis, hypotrichosis and hypodontia, which creates a risk of impaired thermoregulation and necessitates complex dental rehabilitation. The molecular basis of the disease lies in alterations of the EDA gene, which encodes ectodysplasin A. This protein belongs to the tumor necrosis factor (TNF) family and plays a critical signaling role in ectodermal-mesenchymal interactions during embryonic development. The present case report describes a boy with an XLHED phenotype caused by a previously unreported structural rearrangement. Whole-genome sequencing (WGS) identified a ~397.3 kb microduplication at the Xq13.1 locus directly involving the EDA gene. Comprehensive bioinformatic analysis ruled out additional pathogenic or likely pathogenic variants in other genes that could account for the patient’s phenotype. The Xq13.1 microduplication was confirmed in both the proband and his mother using quantitative real-time PCR (qPCR). Androgen receptor (AR) gene methylation analysis in the mother revealed a random X-chromosome inactivation (74/26 %), explaining her asymptomatic carrier status. The proband’s clinical manifestations were also compared to those of literature-reported patients with overlapping genomic rearrangements. Based on international and Russian guidelines for the interpretation of massively parallel sequencing data, the identified variant was classified as pathogenic. Identification of this structural rearrangement expands the known mutational spectrum of the EDA gene. Establishing a precise molecular genetic diagnosis in this family is critical not only for disease verification but also for optimizing patient management through a multidisciplinary approach. Furthermore, it enables comprehensive genetic counseling, identification of female carriers among relatives and the development of timely primary and secondary prevention measures for the disease in this family. 

эктодермальная дисплазиягипогидротическая дисплазиясиндром Криста–Сименса–ТуренаEDAвариации числа копий участков ДНК (CNV)массовое параллельное секвенирование (МПС)ectodermal dysplasiahypohidroticChrist–Siemens–Touraine syndromeEDAcopy number variations (CNV)next-generation sequencing (NGS)The study was supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, project No. 122013100190-6ReferencesAl Marzouqi F., Michot C., Dos Santos S., Bonnefont J.P., Bodemer C., Hadj-Rabia S. Bilateral amastia in a female with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Br J Dermatol. 2014;171(3):671-673. doi 10.1111/bjd.13023Al Marzouqi F., Michot C., Dos Santos S., Bonnefont J.P., Bodemer C., Hadj-Rabia S. Bilateral amastia in a female with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Br J Dermatol. 2014;171(3):671-673. doi 10.1111/bjd.13023Allen R.C., Zoghbi H.Y., Moseley A.B., Rosenblatt H.M., Belmont J.W. Methylation of HpaII and HhaI sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet. 1992;51(6):1229- 1239Allen R.C., Zoghbi H.Y., Moseley A.B., Rosenblatt H.M., Belmont J.W. Methylation of HpaII and HhaI sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet. 1992;51(6):1229- 1239Anbouba G.M., Carmany E.P., Natoli J.L. The characterization of hypodontia, hypohidrosis, and hypotrichosis associated with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: A systematic review. Am J Med Genet A. 2020;182(4):831-841. doi 10.1002/ajmg.a.61493Anbouba G.M., Carmany E.P., Natoli J.L. The characterization of hypodontia, hypohidrosis, and hypotrichosis associated with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: A systematic review. Am J Med Genet A. 2020;182(4):831-841. doi 10.1002/ajmg.a.61493Bagdey S.P., Moharil R.B., Dive A., Bodhade A. Hypohidrotic ectodermal dysplasia: A case report with review and latest updates. J Oral Maxillofac Pathol. 2022;26(Suppl. 1):S12-S16. doi 10.4103/jomfp.jomfp_287_21Bagdey S.P., Moharil R.B., Dive A., Bodhade A. Hypohidrotic ectodermal dysplasia: A case report with review and latest updates. J Oral Maxillofac Pathol. 2022;26(Suppl. 1):S12-S16. doi 10.4103/jomfp.jomfp_287_21Brandt T., Sack L.M., Arjona D., Tan D., Mei H., Cui H., Gao H., … Vincent L.M., Reavey C., Lai A., Richard G., Meck J.M. Adapting ACMG/AMP sequence variant classification guidelines for singlegene copy number variants. Genet Med. 2020;22(2):336-344. doi 10.1038/s41436-019-0655-2Brandt T., Sack L.M., Arjona D., Tan D., Mei H., Cui H., Gao H., … Vincent L.M., Reavey C., Lai A., Richard G., Meck J.M. Adapting ACMG/AMP sequence variant classification guidelines for singlegene copy number variants. Genet Med. 2020;22(2):336-344. doi 10.1038/s41436-019-0655-2Cambiaghi S., Restano L., Pääkkönen K., Caputo R., Kere J. Clinical findings in mosaic carriers of hypohidrotic ectodermal dysplasia. Arch Dermatol. 2000;136(2):217-224. doi 10.1001/archderm.136.2.217Cambiaghi S., Restano L., Pääkkönen K., Caputo R., Kere J. Clinical findings in mosaic carriers of hypohidrotic ectodermal dysplasia. Arch Dermatol. 2000;136(2):217-224. doi 10.1001/archderm.136.2.217Cañueto J., Zafra-Cobo M.I., Ciria S., Unamuno P., González-Sarmiento R. A novel EDA gene mutation in a Spanish family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Actas Dermosifiliogr. 2011; 102(9):722-725. doi 10.1016/j.ad.2011.04.004Cañueto J., Zafra-Cobo M.I., Ciria S., Unamuno P., González-Sarmiento R. A novel EDA gene mutation in a Spanish family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Actas Dermosifiliogr. 2011; 102(9):722-725. doi 10.1016/j.ad.2011.04.004Cluzeau C., Hadj-Rabia S., Jambou M., Mansour S., Guigue P., Masmoudi S., Bal E., … de Prost Y., Munnich A., Bonnefont J.P., Bodemer C., Smahi A. Only four genes (EDA1, EDAR, EDARADD, and WNT10A) account for 90 % of hypohidrotic/anhidrotic ectodermal dysplasia cases. Hum Mutat. 2011;32(1):70-72. doi 10.1002/humu.21384Cluzeau C., Hadj-Rabia S., Jambou M., Mansour S., Guigue P., Masmoudi S., Bal E., … de Prost Y., Munnich A., Bonnefont J.P., Bodemer C., Smahi A. Only four genes (EDA1, EDAR, EDARADD, and WNT10A) account for 90 % of hypohidrotic/anhidrotic ectodermal dysplasia cases. Hum Mutat. 2011;32(1):70-72. doi 10.1002/humu.21384Hayashi R., Farooq M., Fujikawa H., Fujimoto A., Hashimoto T., Ito M., Shimomura Y. Case of hypohidrotic ectodermal dysplasia caused by a large deletion mutation in the EDA gene. J Dermatol. 2013;40(4):281-283. doi 10.1111/1346-8138.12077Hayashi R., Farooq M., Fujikawa H., Fujimoto A., Hashimoto T., Ito M., Shimomura Y. Case of hypohidrotic ectodermal dysplasia caused by a large deletion mutation in the EDA gene. J Dermatol. 2013;40(4):281-283. doi 10.1111/1346-8138.12077Itin P.H., Fistarol S.K. Ectodermal dysplasias. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004;131C(1):45-51. doi 10.1002/ajmg.c.30033Itin P.H., Fistarol S.K. Ectodermal dysplasias. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004;131C(1):45-51. doi 10.1002/ajmg.c.30033Kere J., Srivastava A.K., Montonen O., Zonana J., Thomas N., Ferguson B., Munoz F., … Chen E.Y., Ezer S., Saarialho-Kere U., de la Chapelle A., Schlessinger D. X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet. 1996;13(4):409-416. doi 10.1038/ng0895-409Kere J., Srivastava A.K., Montonen O., Zonana J., Thomas N., Ferguson B., Munoz F., … Chen E.Y., Ezer S., Saarialho-Kere U., de la Chapelle A., Schlessinger D. X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet. 1996;13(4):409-416. doi 10.1038/ng0895-409Lamartine J. Towards a new classification of ectodermal dysplasias. Clin Exp Dermatol. 2003;28(4):351-355. doi 10.1046/j.1365-2230.2003.01319.xLamartine J. Towards a new classification of ectodermal dysplasias. Clin Exp Dermatol. 2003;28(4):351-355. doi 10.1046/j.1365-2230.2003.01319.xLaurikkala J., Pispa J., Jung H.S., Nieminen P., Mikkola M., Wang X., Saarialho-Kere U., Galceran J., Grosschedl R., Thesleff I. Regulation of hair follicle development by the TNF signal ectodysplasin and its receptor Edar. Development. 2002;129(10):2541-2553. doi 10.1242/dev.129.10.2541Laurikkala J., Pispa J., Jung H.S., Nieminen P., Mikkola M., Wang X., Saarialho-Kere U., Galceran J., Grosschedl R., Thesleff I. Regulation of hair follicle development by the TNF signal ectodysplasin and its receptor Edar. Development. 2002;129(10):2541-2553. doi 10.1242/dev.129.10.2541Li M., Xu T.Y., Yang L.J., Zhu X.H. A novel 22-bp deletion mutation in a Chinese family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Arch Dermatol Res. 2008;300(7):389-391. doi 10.1007/s00403-008-0855-0Li M., Xu T.Y., Yang L.J., Zhu X.H. A novel 22-bp deletion mutation in a Chinese family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Arch Dermatol Res. 2008;300(7):389-391. doi 10.1007/s00403-008-0855-0McKenna A., Hanna M., Banks E., Sivachenko A., Cibulskis K., Kernytsky A., Garimella K., Altshuler D., Gabriel S., Daly M., DePristo M.A. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce frameworkfor analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010;20(9):1297-1303. doi 10.1101/GR.107524.110McKenna A., Hanna M., Banks E., Sivachenko A., Cibulskis K., Kernytsky A., Garimella K., Altshuler D., Gabriel S., Daly M., DePristo M.A. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce frameworkfor analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010;20(9):1297-1303. doi 10.1101/GR.107524.110Mikkola M.L., Thesleff I. Ectodysplasin signaling in development. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14(3-4):211-224. doi 10.1016/s1359-6101(03)00020-0Mikkola M.L., Thesleff I. Ectodysplasin signaling in development. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14(3-4):211-224. doi 10.1016/s1359-6101(03)00020-0Munoz F., Lestringant G., Sybert V., Frydman M., Alswaini A., Frossard P.M., Jorgenson R., Zonana J. Definitive evidence for an autosomal recessive form of hypohidrotic ectodermal dysplasia clinically indistinguishable from the more common X-linked disorder. Am J Hum Genet. 1997;61(1):94-100. doi 10.1086/513905Munoz F., Lestringant G., Sybert V., Frydman M., Alswaini A., Frossard P.M., Jorgenson R., Zonana J. Definitive evidence for an autosomal recessive form of hypohidrotic ectodermal dysplasia clinically indistinguishable from the more common X-linked disorder. Am J Hum Genet. 1997;61(1):94-100. doi 10.1086/513905Nguyen-Nielsen M., Skovbo S., Svaneby D., Pedersen L., Fryzek J. The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) in Denmark, 1995-2010. Eur J Med Genet. 2013;56(5): 236-242. doi 10.1016/j.ejmg.2013.01.012Nguyen-Nielsen M., Skovbo S., Svaneby D., Pedersen L., Fryzek J. The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) in Denmark, 1995-2010. Eur J Med Genet. 2013;56(5): 236-242. doi 10.1016/j.ejmg.2013.01.012Riggs E.R., Andersen E.F., Cherry A.M., Kantarci S., Kearney H., Patel A., Raca G., Ritter D.I., South S.T., Thorland E.C., Pineda-Alvarez D., Aradhya S., Martin C.L. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-257. doi 10.1038/s41436-019-0686-8Riggs E.R., Andersen E.F., Cherry A.M., Kantarci S., Kearney H., Patel A., Raca G., Ritter D.I., South S.T., Thorland E.C., Pineda-Alvarez D., Aradhya S., Martin C.L. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-257. doi 10.1038/s41436-019-0686-8Stein R.A. Smith’s recognizable patterns of human malformation, 6th edition. Arch Dis Child. 2007;92(6):562Stein R.A. Smith’s recognizable patterns of human malformation, 6th edition. Arch Dis Child. 2007;92(6):562Vincent M.C., Biancalana V., Ginisty D., Mandel J.L., Calvas P. Mutational spectrum of the ED1 gene in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Eur J Hum Genet. 2001;9(5):355-363. doi 10.1038/sj.ejhg.5200635Vincent M.C., Biancalana V., Ginisty D., Mandel J.L., Calvas P. Mutational spectrum of the ED1 gene in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Eur J Hum Genet. 2001;9(5):355-363. doi 10.1038/sj.ejhg.5200635Visinoni A.F., Lisboa-Costa T., Pagnan N.A., Chautard-Freire-Maia E.A. Ectodermal dysplasias: clinical and molecular review. Am J Med Genet A. 2009;149A(9):1980-2002. doi 10.1002/ajmg.a.32864Visinoni A.F., Lisboa-Costa T., Pagnan N.A., Chautard-Freire-Maia E.A. Ectodermal dysplasias: clinical and molecular review. Am J Med Genet A. 2009;149A(9):1980-2002. doi 10.1002/ajmg.a.32864Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164. doi 10.1093/nar/gkq603Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164. doi 10.1093/nar/gkq603Wohlfart S., Meiller R., Hammersen J., Park J., Menzel-Severing J., Melichar V.O., Huttner K., Johnson R., Porte F., Schneider H. Natural history of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: a 5-year follow-up study. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):7. doi 10.1186/s13023-019-1288-xWohlfart S., Meiller R., Hammersen J., Park J., Menzel-Severing J., Melichar V.O., Huttner K., Johnson R., Porte F., Schneider H. Natural history of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: a 5-year follow-up study. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):7. doi 10.1186/s13023-019-1288-x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.