References

vavilov

Вавиловский журнал генетики и селекции

Vavilov Journal of Genetics and Breeding

2500-3259

Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the RAS

10.18699/VJ16.144

vavilov-579

Research Article

Наследственные особенности физиологических функций

Hereditary features of physiological functions

Влияние неонатального хэндлинга на поведение и стресс-ответ у крыс, селекционируемых по реакции на человека

Effects of neonatal handling on behavior and stress-response in rats selected for reaction towards humans

Гербек

Ю. Э.

Herbeck

Yu. E.

herbek@bionet.nsc.ru

Амелькина

О. А.

Amelkina

O. A.

Коношенко

М. Ю.

Konoshenko

M. Yu.

Шихевич

С. Г.

Shikhevich

S. G.

Гулевич

Р. Г.

Gulevich

R. G.

Кожемякина

Р. В.

Kozhemyakina

R. V.

Плюснина

И. З.

Plyusnina

I. Z.

Оськина

И. Н.

Oskina

I. N.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», Новосибирск, Россия Институт исследования животных в зоопарках и в природе Общества им. Лейбница, Отдел репродуктивной биологии, Берлин, ГерманияРоссияInstitute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, Russia Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia Leibniz Institute for Zoo and Wildlife Research, Department of Reproduction BiologyRussian Federation

2016

17052016

202145154

2016

Гербек Ю.Э., Амелькина О.А., Коношенко М.Ю., Шихевич С.Г., Гулевич Р.Г., Кожемякина Р.В., Плюснина И.З., Оськина И.Н.

Herbeck Y.E., Amelkina O.A., Konoshenko M.Y., Shikhevich S.G., Gulevich R.G., Kozhemyakina R.V., Plyusnina I.Z., Oskina I.N.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://vavilov.elpub.ru/jour/article/view/579

Известно, что неонатальный хэндлинг может приводить к устойчивым изменениям нейробиологического и поведенческого фенотипов. Под влиянием неонатального хэндлинга у крыс, селекционированных на усиление агрессивно-оборонительной реакции по отношению к человеку («агрессивные», 44-е поколение), происходило значительное ослабление агрессии, сопровождаемое снижением стресс-реактивности. Однако и у интактных агрессивных крыс последних поколений (70-е) отмечали более низкий стрессорный уровень кортикостерона относительно 44-го поколения, который не так существенно отличался от соответствующего уровня гормона у «ручных» крыс, селекционируемых в противоположном направлении – на отсутствие агрессии к человеку. Исследование проводили на серых крысах 75-го поколения отбора на агрессивное поведение и для сравнения – на ручное. Целью данной работы было выяснить, сопровождается ли снижение стресс-реактивности у агрессивных крыс на современном этапе селекции ослаблением эффекта хэндлинга на агрессивность. Под влиянием неонатального хэндлинга у агрессивных животных обнаружено достоверное, но существенно меньшее, чем у крыс 44-го поколения, снижение агрессивности. При этом как у агрессивных, так и ручных крыс стрессорный уровень кортикостерона в крови возвращался к базальному уровню в течение более длительного времени, чем у соответствующих контрольных животных. Неонатальный хэндлинг вызывал понижение количества мРНК рецептора глюкокортикоидов (ГР) в гиппокампе агрессивных крыс, но достоверно не влиял на количество мРНК кортикотропин-рилизинг (КРГ) гормона в гипоталамусе. Однако в контроле отмечали более высокое содержание мРНК КРГ у агрессивных крыс относительно ручных и, наоборот, не обнаружили различий в количестве мРНК ГР между линиями в отличие от более ранних поколений. Показано, что хэндлинг детенышей положительно влиял на материнское поведение у ручных крыс. Таким образом, результаты, полученные в 75-м поколении отбора, свидетельствуют о том, что эффект хэндлинга на агрессивность ослабевает на фоне понижения стресс-реактивности у агрессивных крыс. Вероятно, это связано с изменением количества ГР в гиппокампе и усилением глюкокортикоидной обратной связи на современном этапе отбора. Небольшое увеличение продолжительности стресс-ответа, по-видимому, связано со стрессогенной составляющей неонатального хэндлинга и не связано с изменением материнской заботы.

It is known that neonatal handling may cause longterm changes in neurobiological and behavioral phenotypes. Neonatal handling of rats selected for enhanced aggressiveness towards humans (“aggressive” rats of generation 44) significantly mitigated aggression and stress responsiveness. However, levels of corticosterone in stress in intact aggressive rats of later generations (70s) were lower than in generation 44, which differed little from the corresponding value in “tame” rats, selected in the opposite direction, for the absence of aggressiveness towards humans. The study was conducted with Norway rat populations of the 75th generation of selection for aggressive and tame behavior, respectively. The goal was to find out whether the decrease in stress response in aggressive rats at the current stage of selection was accompanied by a decrease in the influence of handling on aggressiveness. It was found that neonatal handling of aggressive animals caused a significant decrease in aggressiveness, although considerably smaller than in generation 44. In both aggressive and tame rats, the blood corticosterone level at stress was getting back to the basal level for a longer time than in the corresponding control groups. Neonatal handling decreased the amount of mRNA for the glucocorticoid receptor (GR) in the hippocampus of aggressive rats but did not affect significantly the amount of mRNA for the corticotropin-releasing hormone (CRH) in the hypothalamus. However, higher contents of CRH mRNA were recorded in aggressive rats than in tame ones in the control groups. However, no differences in glucocorticoid receptor mRNA were found between the strains in contrast to earlier generations. It was shown that neonatal handling was beneficial for maternal behavior in tame rats. Thus, the results obtained in the 75th generation of selection indicate that the effect of handling on aggressiveness weakens with decreasing stress responsiveness in aggressive rats. This is likely to be related to the changing amount of GR in the hippocampus and stronger glucocorticoidmediated feedback at the current stage of selection. The minor prolongation of the stress response appears to be related to the stressing component of neonatal handling rather than to changes in maternal care.

неонатальный хэндлингагрессияагрессивные крысыручные крысыматеринское поведениеотбор по поведению.

neonatal handlingaggressionmaternal behavioraggressive ratstame ratsselection for behavior

References1

Беляев Д.К., Бородин П.М. Влияние стресса на наследственную изменчивость и его роль в эволюции. Эволюционная генетика. Л.: ЛГУ, 1982:35-59.

Bagot R.C., Meaney M.J. Epigenetics and the biological basis of gene × environment interactions. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2010;49(8):752-771. DOI 10.1016/j.jaac.2010.06.001

Гербек Ю.Э., Оськина И.Н., Гулевич Р.Г., Плюснина И.З. Влияние материнской метилобогащенной диеты на экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов в гиппокампе у крыс, селектируемых по поведению. Цитол. генет. 2010;44(2):45-52.

Bale T.L. Epigenetic and transgenerational reprogramming of brain development. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16:332-344. DOI 10.1038/nrn3818

Дыгало Н.Н., Шишкина Г.Т., Бородин П.М., Науменко Е.В. Роль нейрохимических систем головного мозга в изменении реактивности гипофизарно-надпочечникового комплекса серой крысы при селекции на поведение. Журн. эвол. биохим. и физиол. 1985;21(4):342-347.

Belyaev D.K., Borodin P.M. Vliyanie stressa na nasledstvennuyu izmenchivost i ego rol v evolyutsii. Evolyutsionnaya Genetika [Influence of stress on the genetic variability and its role in evolution. Evolutionary Genetics]. Leningrad: Leningrad State University Publ., 1982:35-59.

Оськина И.Н., Гербек Ю.Э., Шихевич С.Г., Плюснина И.З., Гулевич Р.Г. Изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе при отборе животных на доместикационное поведение. Информационный вестник ВОГиС. 2008;12(1/2):39-48.

Blank T., Spiess J. Corticotropin-releasing factor (CRF) and CRF-related peptides – a linkage between stress and anxiety. Stress- From Molecules to Behavior: A Comprehensive Analysis of the Neurobiology of Stress Responses. 2009. Weinheim: Wiley-VCH, 2010:151-165.

Оськина И.Н., Плюснина И.З. Гипофизарно-надпочечниковая система диких серых крыс при отборе на доместикационное поведение и неонатальном хэндлинге. Материалы науч. конф. «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии». Новосибирск, 1997:114-115.

Dygalo N.N., Shishkina G.T., Borodin P.M., Naumenko E.V. Role of the brain neurochemical systems in altering the reactivity of the hypophyseal- adrenal system in the gray rat selected for behavior. Zhurnal evolyutsionnoy biokhimii i fiziologii = Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 1985;21(4):342-347.

Плюснина И.З., Таранцев И.Г., Булушев Е.Д., Коношенко М.Ю., Кожемякина Р.В., Гербек Ю.Э., Оськина И.Н. Анализ материнского поведения ручных и агрессивных серых крыс. ЖВНД. 2013;63(3):375-383.

Francis D.D., Diorio J., Plotsky P.M., Meaney M.J. Environmental enrichment reverses the effects of maternal separation on stress reactivity. J. Neurosci. 2002;22(18):7840-7843.

Прасолова Л.А., Гербек Ю.Э., Гулевич Р.Г., Шихевич С.Г., Коношенко М.Ю., Кожемякина Р.В., Оськина И.Н., Плюснина И.З. Эффекты длительного отбора по поведению на стресс-ответ и активность половой системы самцов серых крыс (Rattus norvegicus). Генетика. 2014;50(8):959-966.

Gariépy J.-L., Rodriguiz R.M., Jones B.C. Handling, genetic and housing effects on the mouse stress system, dopamine function, and behavior. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002;73(1):7-17. DOI 10.1016/S0091-3057(02)00789-X

Тинников А.А., Бажан Н.М. Определение глюкокортикоидов в плазме крови и инкубатах надпочечников методом конкурентного связывания гормонов белками без предварительной экстракции. Лаб. дело. 1984;12:709-713.

Herbeck Y.E., Os’kina I.N., Gulevich R.G., Plyusnina I.Z. Effects of maternal methyl-supplement diet on hippocampal glucocorticoid receptor mRNA expression in rats selected for behavior. Cytol. Genet. 2010;44(2):108-113. DOI 10.3103/S0095452710020064

Bagot R.C., Meaney M.J. Epigenetics and the biological basis of gene × environment interactions. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2010;49(8):752-771. DOI 10.1016/j.jaac.2010.06.001

Herbeck Y.E., Os’kina I.N., Gulevich R.G., Plyusnina I.Z. Effects of maternal methyl-supplement diet on hippocampal glucocorticoid receptor mRNA expression in rats selected for behavior. TSitologiia i genetika = Cytology and Genetics. 2010;44(2):45-52.

Bale T.L. Epigenetic and transgenerational reprogramming of brain development. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16:332-344. DOI 10.1038/nrn3818

Gonzalez-Liencres C., Shamay-Tsoory S.G., Brüne M. Towards a neuroscience of empathy: ontogeny, phylogeny, brain mechanisms, context and psychopathology. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013;37(8): 1537-1548. DOI 10.1016/j.neubiorev.2013.05.001

Konoshenko M.Y., Plyusnina I.Z. Behavioral effects of bidirectional selection for behavior towards human in virgin and lactate Norway rats. Behav. Processes. 2012;90(2):180-188. DOI 10.1016/j.beproc.2012.01.007

Francis D.D., Diorio J., Plotsky P.M., Meaney M.J. Environmental enrichment reverses the effects of maternal separation on stress reactivity. J. Neurosci. 2002;22(18):7840-7843.

Kosten T.A., Lee H.J., Kim J.J. Early life stress impairs fear conditioning in adult male and female rats. Brain Res. 2006;1087:142-150. DOI 10.1016/j.brainres.2006.03.009

Levine S. Maternal and environmental influences on the adrenocortical response to stress in weanling rats. Science. 1967;156:258-260.

Liu D., Diorio J., Tannenbaum B., Caldji C., Francis D., Freedman A., Sharma S., Pearson D., Plotsky P.M., Meaney M.J. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitaryadrenal responses to stress. Science. 1997;277(5332):1659-1662.

Macri S., Mason G.J., Wu H. Dissociation in the effects of neonatal maternal separations on maternal care and the offspring’s HPA and fear responses in rats. Eur. J. Neurosci. 2004;20(4):1017-24. DOI 10.1111/j.1460-9568.2004.03541.x

Marini F., Pozzato C., Andreetta V., Jansson B., Arban R., Domenici E., Carboni L. Single exposure to social defeat increases corticotropinreleasing factor and glucocorticoid receptor mRNA expression in rat hippocampus. Brain Res. 2006;1067:25- 35. DOI 10.1016/j.brainres.2005.10.002

Kosten T.A., Lee H.J., Kim J.J. Early life stress impairs fear conditioning in adult male and female rats. Brain Res. 2006;1087:142-150. DOI 10.1016/j.brainres.2006.03.009

McEwen B.S. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology. 2000;22(2):108- 124.

Levine S. Maternal and environmental influences on the adrenocortical response to stress in weanling rats. Science. 1967;156:258-260.

Murphy B.E. Some studies of the protein binding of steroids and their application to the routine micro and ultramicro measurement of various steroids in body fluids by competitive protein-binding radioassay. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1967;27:973-990.

Oskina I.N., Herbeck Yu.E., Shikhevich S.G., Plyusnina I.Z., Gulevich R.G. Alterations in the hypothalamus-pituitary-adrenal and immune sys-tems during selection of animals for tame behavior. Informatsionnyy vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeding Scientists. 2008:12(1/2):39-49.

Oskina I.N., Plyusnina I.Z. Pituitary-adrenal axis of wild gray rats under selection for domestic behavior and neonatal handling. Materialy nauchnoy konferentsii «Endokrinnye mekhanizmy regulyatsii funktsiy v norme i patologii» [Proc. sci. conf. “Endocrine mechanisms of regulation of functions in health and disease”]. Novosibirsk, 1997:114-115.

Peinnequin A., Mouret C., Birot O., Alonso A., Mathieu J., Clarençon D., Agay D., Chancerelle Y., Multon E. Rat pro-inflammatory cytokine and cytokine related mRNA quantification by real-time polymerase chain reaction using SYBR green. BMC Immunology. 2004;5:3. DOI 10.1186/1471-2172-5-3

McEwen B.S. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology. 2000;22(2):108-124.

Plyusnina I., Oskina I. Behavioral and adrenocortical responses to open-field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans. Physiol. Behav. 1997;61(3):381-385.

Plyusnina I.Z., Oskina I.N., Tibeikina M.A., Popova N.K. Cross-fostering effects on weight, exploratory activity, acoustic startle reflex and corticosterone stress response in Norway gray rats selected for elimination and for enhancement of aggressiveness towards human. Behav. Genet. 2009;39(2):202-212. DOI 10.1007/s10519- 008-9248-6

Plyusnina I.Z., Tarantsev I.G., Bulushev E.D., Konoshenko M.Y., Kozhemyakina R.V., Gerbek Y.E., Os’kina I.N. Analysis of maternal behavior in tame and aggressive gray rats. Zhunral vysshey nervnoy deyatelnosti im. I.P. Pavlova = I.P. Pavlov Journal of Higher Nervous Activity 2013;63(3):375-383.

Plyusnina I., Oskina I. Behavioral and adrenocortical responses to open-field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans. Physiol. Behav. 1997;61(3):381-385.

Plyusnina I.Z., Tarantsev I.G., Bulushev E.D., Konoshenko M.Y., Kozhemyakina R.V., Gerbek Y.E., Os’kina I.N. Analysis of maternal behavior in tame and aggressive gray rats. Neurosci. Behav. Physiol. 2014;44(8):856-862. DOI 10.1007/s11055-014-9993-3

Prasolova L.A., Gerbek Yu.E., Gulevich R.G., Shikhevich S.G., Konoshenko M.Yu., Kozhemyakina R.V., Oskina I.N., Plyusnina I.Z. The effects of prolonged selection for behavior on the stress response and activity of the reproductive system of male grey rats (Rattus norvegicus). Genetika = Genetics (Moscow). 2014;50(8):959-966.

Steimer T., Escorihuela R.M., Fernández-teruel A., Driscoll A.P. Longterm behavioural and neuroendocrine changes in Roman high- (RHA/Verh) and low-(RLA-Verh) avoidance rats following neonatal handling. Int. J. Dev. Neurosci. 1998;16(3-4):165- 174. DOI 10.1016/S0736-5748(98)00032-X

Steimer T., Escorihuela R.M., Fernández-teruel A., Driscoll A.P. Longterm behavioural and neuroendocrine changes in Roman high-(RHA/Verh) and low-(RLA-Verh) avoidance rats following neonatal handling. Int. J. Dev. Neurosci. 1998;16(3-4):165-174. DOI 10.1016/S0736-5748(98)00032-X

Tang A.C., Akers K.G., Reeb B.C., Romeo R.D., McEwen B.S. Programming social, cognitive, and neuroendocrine development by early exposure to novelty. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006;103: 15716-15721.

Tang A.C., Reeb-Sutherland B.C., Romeo R.D., McEwen B.S. On the causes of early life experience effects: evaluating the role of mom. Front. Neuroendocrinol. 2014;35(2):245-51. DOI 10.1016/j.yfrne.2013.11.002

Tinnikov A.A., Bazhan N.M. Measuring glucocorticoids in the blood plasma and adrenals by competitive hormone binding by proteins without prior extraction. Laboratornoe delo = Laboratory Science. 1984;12:709-713.

Todeschin A.S., Winkelmann-Duarte E.C., Jacob M.H., Aranda B.C., Jacobs S., Fernandes M.C., Ribeiro M.F., Sanvitto G.L., Lucion A.B. Effects of neonatal handling on social memory, social interaction, and number of oxytocin and vasopressin neurons in rats. Horm. Behav. 2009;56(1):93-100. DOI 10.1016/j.yhbeh.2009.03.006

Veenema A.H. Toward understanding how early-life social experiences alter oxytocin- and vasopressin-regulated social behaviors. Horm. Behav. 2012;61(3):304-312. DOI 10.1016/j.yhbeh.2011.12.002

Veenema A.H., Torner L., Blume A., Beiderbeck D.I., Neumann I.D. Low inborn anxiety correlates with high intermale aggression: link to ACTH response and neuronal activation of the hypothalamic paraventricular nucleus. Horm. Behav. 2007;51(1):11-19. DOI 10.1016/ j.yhbeh.2006.07.004

Weaver I.C., Cervoni N., Champagne F.A., D’Alessio A.C., Sharma S., Seckl J.R., Dymov S., Szyf M., Meaney M.J. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat. Neurosci. 2004;7(8):847-854. DOI 10.1038/nn1276

Zhang T.Y., Labonté B., Wen X.L., Turecki G., Meaney M.J. Epigenetic mechanisms for the early environmental regulation of hippocampal glucocorticoid receptor gene expression in rodents and humans. Neuropsychopharmacology. 2013;38:111-123. DOI 10.1038/npp.2012.149

The authors declare that there are no conflicts of interest present.