РЕАЛИЗАЦИЯ ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ У ЧЕЛОВЕКА

Уже несколько десятилетий обсуждаются различные условия формирования фенотипа больных с аномалиями кариотипа (в частности пациентов с синдромом Дауна). Ранее нами были представлены факторы, влияющие на формирование фенотипа пациентов с хромосомными аномалиями (Гринберг, 1978, 1982; Grinberg, Kukharenko, 1992). Мы полагаем, что общая концепция фенотипического проявления хромосомного дисбаланса должна учитывать следующие факторы:

1. Изменения в числе хромосом, кроме специфических эффектов, связанных с дозой локализованных в данной хромосоме генов, сопровождаются неспецифическим эффектом, проявляющимся в угнетении роста и развития организма.

2. Пороки развития, наблюдаемые у человека при хромосомных аномалиях, представляют собой персистирующие образования, являющиеся нормальной стадией на более ранних этапах развития. Основные эффекты хромосомных аномалий являются гипоморфными. Вместе с тем эти пороки развития фактически не отличаются от пороков развития, вызванных отдельными генами и тератогенными факторами внешней среды.

3. В основе патогенеза фенотипического проявления хромосомного дисбаланса могут лежать нарушения основных и элементарных событий морфогенеза, происходящие на клеточном уровне. Такими событиями являются пролиферация клеток, миграция, специфическая рецепция и индукционные взаимоотношения.

4. Предполагается, что изменения метаболического гомеостаза в клетках с аномальным кариотипом способствуют проявлению скрытой изменчивости структур, обеспечивающих основные морфогенетические функции клеток. Хромосомные аномалии усиливают эволюционно обусловленную изменчивость в сторону замедления созревания клеточных и тканевых структур, что и является основным звеном патогенеза хромосомного дисбаланса.

1. Анненков Г.А. Исследование эффектов доз генов и проблема регуляции генной экспрессии в клетках с хромосомными аберрациями // Вестник АМН СССР. 1980. № 6. С. 55–58.

2. Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. СПб.: Изд-во Н-Л, 2006. 611 c.

3. Гринберг К.Н. Цитологически проявления хромосомного дисбаланса // Прогресс в медицинской генетике. М.: Медицина, 1978. С. 151–186.

4. Гринберг К.Н . Клеточная генетика в изучении наследственных болезней // Вестник АМН СССР. 1982. № 6. С. 76–81.

5. Гринберг К.Н., Витковски Р. Клеточная генетика // Перспективы медицинской генетики. М.: Медицина, 1982. C. 66–93.

6. Гринберг К.Н., Терехов С.М. Хромосомный дисбаланс и пролиферативный потенциал клеток in vitro // Бюл. эксперим. биол. медицины. 1985. Т. 99. № 2. С. 191–193.

7. Кухаренко В.И., Хохлова Ю.В. Уровень цАМФ и цГМФ в клетках спонтанных абортусов с трисомным и триплоидным кариотипом // Вопр. мед. химии. 1989. Т. 35. № 4. С. 73–75.

8. Лазюк Г.И. Патологическая анатомия и дифференциальный диагноз хромосомных болезней, обусловленных изменениями в системе аутосом: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Каунас, 1974. 46 с.

9. Тамаркина А.Д., Анненков Г.А., Кулиев А.М., Гринберг К.Н. Изучение ферментов в культивируемых фибробластах человека. Сообщение IV. Активность ферментов в С-трисомных штаммах // Генетика. 1975. Т. 11. № 4. С. 142–145.

10. Тамаркина А.Д., Филиппов И.К., Анненков Г.А., Бениашвили Г.Х. Изменение соотношения мольных долей субъединиц лактатдегидрогеназы в лимфоцитах больных с синдромом Дауна // Генетика. 1978. Т. 14. № 2. С. 354–358.

11. Фрейдин М.И., Гринберг К.Н., Кауров Б.А. Движение in vitro эмбриональных фибробластов человека с нормальными и аномальными наборами хромосом // Цитология. 1988. Т. 30. № 6. С. 718–725.

12. Alsdorf R., Wyszynski D.F. Teratogenicity of sodium valproate // Expert Opin. Drug Saf. 2005. V. 4. No. 2. P. 345–353.

13. Bjorklund D.F. The role of immaturity in human development // Psychol. Bull. 1997. V. 122. No. 2. P. 153–169.

14. Blakeslee A.F. Variation in Datura due to changes in chromosome number // Am. Naturalist. 1922. V. 56. P. 16–31.

15. Carter K.C. Early conjectures that Down syndrome is caused by chromosomal nondisjunction // Bull. Hist. Med. 2002. V. 76. No. 3. C. 528–563.

16. Cheon M.S., Shim K.S., Kim S.H. et al. Protein levels of genes encoded on chromosome 21 in fetal Down syndrome brain: Challenging the gene dosage effect hypothesis (Part IV) // Amino Acids. 2003. V. 25. No. 1. C. 41–47.

17. Cure S., Boué J., Boué A. Growth characteristics of human embryonic cell lines with chromosomal anomalies // Biomedicine. 1974. V. 21. No. 5. P. 233–236.

18. Delvig A.A., Kukharenko V.I., Belkin V.M. et al. Collagen and fi bronectin synthesis by trisomic and triploid fi broblasts from human spontaneous abortuses // Mol. Gen. Genet. 1987. V. 209. No. 3. P. 592–595.

19. Deutsch S., Lyle R., Dermitzakis E.T. et al. Gene expression variation and expression quantitative trait mapping of human chromosome 21 genes // Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. No. 23. P. 3741–3749.

20. Dyban A.P., Baranov V.S. Cytogenetics of Mammalian Embryonic Development. Oxford: Clarendon Press, 1987. 362 p.

21. Edwards J.H., Harnden D.G., Cameron A.H. et al. A new trisomic syndrome // Lancet. 1960. V. 1. No. 7128. P. 787–790.

22. Farkas L.G., Katic M.J., Forrest C.R. Age-related changes in anthropometric measurements in the craniofacial regions and in height in Down’s syndrome // J. Craniofac. Surg. 2002. V. 13. No. 5. P. 614–622.

23. FitzPatrick D.R., Ramsay J., McGill N.I. et al. Transcriptome analysis of human autosomal trisomy // Hum. Mol. Genet. 2002. V. 11. No. 26. P. 3249–3256.

24. Fruen B.R., Lester B.R. Down’s syndrome fi broblasts exhibit enhanced inositol uptake // Biochem. J. 1990. V. 270. No. 1. P. 119–123.

25. Grinberg K., Kukharenko V. Phenotypic effects of human aneuploidy: hypothesis of nonspecifi c teratological interaction // Proc. of the 24 Annual Meeting European Society of Human Genetics. Elsinore, Denmark. 1992. P. 81.

26. Hall B. Delayed ontogenesis in human trisomy syndromes // Hereditas. 1965. V. 52. No. 3. P. 334–344.

27. Henderson D.J., Copp A.J. Role of the extracellular matrix in neural crest cell migration // J. Anat. 1997. V. 191 (Pt 4). P. 507–515.

28. Hindley D., Medakkar S. Diagnosis of Down’s syndrome in neonates // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2002. V. 87. No. 3. P. F220–221.

29. Källén B., Mastroiacovo P., Robert E. Major congenital malformations in Down syndrome // Am. J. Med. Genet. 1996. V. 65. No. 2. P. 160–166.

30. Karlsson J.O., Sjöstedt A., Wahlström J. et al. Cyclic guanosine monophosphate metabolism in human amnion cellstrisomic for chromosome 21 // Biol. Neonate. 1990. V. 57. No. 6. P. 343–348.

31. Kukharenko V.I., Delvig A.A., Grinberg K.N. Disturbances in collagen synthesis in trisomic cells from spontaneously aborted embryos // Hum. Genet. 1984. V. 68. No. 3. P. 269–271.

32. Kukharenko V.I., Kuliev A.M., Grinberg K.N. et al. Cell cycles in human diploid and aneuploid strains // Humangenetik. 1974. V. 24. No. 4. P. 285–296.

33. Kukharenko V.I., Pichugina E.M., Freidin M.I. et al. Synthesis of glycosaminoglycans in fi broblasts from abortuses with trisomy, triploidy, and from children with Down’s syndrome // Hum Genet. 1991. V. 87. No. 5. P. 592–596.

34. Kuliev A.M., Grinberg K.N., Kukharenko V.I. et al. Monosomy 21 in a human spontaneous abortus. Morphogenetic disturbances and phenotype at the cellular level // Hum. Genet. 1977. V. 38. No. 2. P. 137–145.

35. Kuliev A.M., Kukharenko V.I., Grinberg K.N. et al. Investigation of a cell strain with trisomy 14 from a spontaneously aborted human fetus // Humangenetik. 1974. V. 21. No. 1. P. 1–12.

36. Kurup R.K., Kurup P.A. Hypothalamic digoxin-mediated model for trisomy 21 // Pediatr. Pathol. Mol. Med. 2003. V. 22. No. 5. P. 411–422.

37. Lejeune J., Turpin R., Gautier M. Mongolism; a chromosomal disease (trisomy) // Bull. Acad. Natl. Med. 1959. V. 143. No. 11/12. P. 256–265.

38. McCoy E.E., Enns L. Sodium transport ouabain binding, and (Na+/K+)-ATPase activity in Down’s syndrome platelets // Pediatr. Res. 1978. V. 12. No. 6. P. 685–689.

39. McSwigan J.D., Hanson D.R., Lubiniecki A. et al. Down syndrome fi broblasts are hyperresponsive to beta-adrenergic stimulation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1981. V. 78. No. 12. P. 7670–7673.

40. Montagu M.F.A. Time, morphology, and neoteny in the evolution of man // Am. Anthropol. 1955. V. 57. P. 13–27.

41. Neri G., Opitz J.M. Down syndrome: comments and refl ections on the 50th anniversary of Lejeune’s discovery // Am. J. Med. Genet. 2009. V. 149. Part A. P. 2647–2654.

42. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus? // Reprod. Toxicol. 2009. V. 28. No. 1. P. 1–10.

43. Patau K., Smith D.W., Therman E. et al. Multiple congenital anomaly caused by an extra autosome // Lancet. 1960. V. 1. No. 7128. P. 790–793.

44. Patterson D. Molecular genetic analysis of Down syndrome // Hum. Genet. 2009. V. 126. P. 195–214.

45. Perris R., Perissinotto D. Role of the extracellular matrix during neural crest cell migration // Mech. Dev. 2000. V. 95. No. 1/2. P. 3–21.

46. Pont S.J., Robbins J.M., Bird T.M. et al. Congenital malformations among liveborn infants with trisomies 18 and 13 // Am. J. Med. Genet A. 2006. V. 140. No. 16. P. 1749–1756.

47. Rozovski U., Jonish-Grossman A., Bar-Shira A. et al. Genome-wide expression analysis of cultured trophoblast with trisomy 21 karyotype // Hum. Reprod. 2007. V. 22. No. 9. P. 2538–2545.

48. Shapiro B.L. Amplifi ed developmental instability in Down’s syndrome // Ann. Hum. Genet. 1975. V. 38. No. 4. P. 429–437.

49. Shapiro B.L. Down syndrome – a disruption of homeostasis // Am. J. Med. Genet. 1983. V. 14. No. 2. P. 241–269.

50. Shapiro B.L. The environmental basis of the Down syndrome phenotype // Dev. Med. Child Neurol. 1994. V. 36. No. 1. P. 84–90.

51. Sivakumar S., Larkins S. Accuracy of clinical diagnosis in Down’s syndrome // Arch. Dis. Child. 2004. V. 89. No. 7. P. 691.

52. Slonim D.K., Koide K., Johnson K.L. et al. Functional genomic analysis of amniotic fl uid cell-free mRNA suggests that oxidative stress is signifi cant in Down syndrome fetuses // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. No. 23. P. 9425–9429.

53. Sproles A.C. Cyclic AMP concentration in saliva of normal children and children with Downs syndrome // J. Dent. Res. 1973. V. 52. No. 5. P. 915–917.

54. Taylor A.I. Autosomal trisomy syndromes: a detailed study of 27 cases of Edwards’ syndrome and 27 cases of Patau’s syndrome // J. Med. Genetics. 1968. V. 5. No. 3. P. 227–252.

55. Waddington C.H. Canalization of development and the inheritance of acquired characters // Nature. 1942. V. 150. P. 563–565.