Половые различия молекулярных механизмов чувствительности к инсулину у молодых и взрослых мышей C57BL/6J

В патогенезе сахарного диабета 2-го типа важную роль играет снижение чувствительности к инсулину. Существуют половые различия в развитии метаболических нарушений: самцы мышей по сравнению с самками более склонны к развитию с возрастом гиперинсулинемии и к снижению толерантности к глюкозе при содержании на высококалорийной диете. Целью данной работы было исследовать экспрессию генов трансдукции сигнала инсулина у мышей разного пола и возраста. Исследования проводили на мышах линии C57BL/6J. Оценку экспрессии генов трансдукции сигнала инсулина в печени, мышцах и в жировой ткани выполняли методом ПЦР в реальном времени. Показано, что независимо от возраста чувствительность к инсулину у самок выше, чем у самцов, поскольку уровень глюкозы в плазме крови у самок и самцов не различается, тогда как уровень инсулина у самок ниже, чем у самцов. С возрастом у самок повышается толерантность к глюкозе, и в возрасте 30 недель толерантность к глюкозе у самок выше, чем у самцов. Показано, что пол и возраст влияют на уровень экспрессии генов трансдукции сигнала инсулина. В возрасте 10 недель существуют половые различия по уровню мРНК Pik3cd в печени, мРНК Irs1 в мышцах, мРНК Irs1 и Slc2a4 в жировой ткани, в возрасте 30 недель – по уровню мРНК Irs2 и Pik3cd в печени, мРНК Pik3cd и Slc2a4 в мышцах, мРНК Insr и Pik3cd в жировой ткани. В возрасте 10 недель во всех тканях экспрессия генов выше у самок, чем у самцов. В возрасте 30 недель у самок экспрессия генов в печени выше, а в мышцах и жировой ткани ниже, чем у самцов. С возрастом у самцов снижается уровень мРНК Insr в печени и мышцах и мРНК Pik3cd в жировой ткани, повышается уровень мРНК Pik3cd в мышцах. У самок с возрастом снижается уровень мРНК Irs1 в мышцах и мРНК Pik3cd и Slc2a4 в жировой ткани. Таким образом, молекулярной основой половых различий и возрастных изменений чувствительности к инсулину может быть изменение экспрессии генов трансдукции сигнала инсулина в тканях-мишенях.

половые различия, толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину, мРНК, Insr, Irs1/2, Pik3cd, Slc2a2/4, real- time ПЦР, мыши линии C57BL/6J

1. Akoum S.E., Lamontagne V., Cloutier I., Tanguay J.F. Nature of fatty acids in high fat diets differentially delineates obesity-linked metabolic syndrome components in male and female C57BL/6J mice. Diabetol. Metab. Syndr. 2011;3:34. DOI 10.1186/1758-5996-3-34.

2. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Egormin P.A., Yurova M.N., Semenchenko A.V., Tyndyk M.L., Panchenko A.V., Trashkov A.P., Vasiliev A.G., Khaitsev N.V. Sex differences in aging, life span and spontaneous tumorigenesis in 129/Sv mice neonatally exposed to metformin. Cell Cycle. 2015;14(1):46-55. DOI 10.4161/15384101.2014.973308.

3. Barzilai N., Huffman D.M., Muzumdar R.H., Bartke A. The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes. 2012;61(6):1315-1322. DOI 10.2337/db11-1300.

4. Copps K.D., White M.F. Regulation of insulin sensitivity by serine/ threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2. Diabetologia. 2012;55(10):2565-2582. DOI 10.1007/ s00125-012-2644-8.

5. Dakin R.S., Walker B.R., Seckl J.R., Hadoke P.W., Drake A.J. Estrogens protect male mice from obesity complications and influence glucocorticoid metabolism. Int. J. Obes. (Lond). 2015;39(10):1539-1547. DOI 10.1038/ijo.2015.102.

6. Ganz M., Csak T., Szabo G. High fat diet feeding results in gender specific steatohepatitis and inflammasome activation. World J. Gastroenterol. 2014;20(26):8525-8534. DOI 10.3748/wjg.v20.i26.8525.

7. Grove K.L., Fried S.K., Greenberg A.S., Xiao X.Q., Clegg D.J. A microarray analysis of sexual dimorphism of adipose tissues in high-fat-diet-induced obese mice. Int. J. Obes. (Lond). 2010;34(6):989-1000. DOI 10.1038/ijo.2010.12.

8. Hinder L.M., O'Brien P.D., Hayes J.M., Backus C., Solway A.P., Sims-Robinson C., Feldman E.L. Dietary reversal of neuropathy in a murine model of prediabetes and the metabolic syndrome. Dis. Model. Mech. 2017;10:717-725. DOI 10.1242/dmm.028530.

9. Macotela Y., Boucher J., Tran T.T., Kahn C.R. Sex and depot differences in adipocyte insulin sensitivity and glucose metabolism. Diabetes. 2009;58(4):803-812. DOI 10.2337/db08-1054.

10. Markofski M.M., Dickinson J.M., Drummond M.J., Fry C.S., Fujita S., Gundermann D.M., Glynn E.L., Jennings K., Paddon-Jones D., Rei-dy P.T., Sheffield-Moore M., Timmerman K.L., Rasmussen B.B., Volpi E. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp. Gerontol. 2015;65:1-7. DOI 10.1016/j.exger.2015.02.015.

11. Oh Y.S., Lee T.S., Cheon G.J., Jang I.S., Jun H.S., Park S.C. Modulation of insulin sensitivity and caveolin-1 expression by orchidectomy in a nonobese type 2 diabetes animal model. Mol. Med. 2011;17(1-2): 4-11. DOI 10.2119/molmed.2009.00105.

12. Pettersson U.S., Walden T.B., Carlsson P.O., Jansson L., Phillipson M. Female mice are protected against high-fat diet induced metabolic syndrome and increase the regulatory T cell population in adipose tissue. PLoS ONE. 2012;7(9):e46057. DOI 10.1371/journal.pone. 0046057.

13. Radavelli-Bagatinil S., Blair A.R., Proietto J., Spritzer P.M., Andriko-poulos S. The New Zealand obese mouse model of obesity insulin resistance and poor breeding performance: evaluation of ovarian structure and function. J. Endocrinol. 2011;209:307-315. DOI 10.1530/JOE-11-0022.

14. Sairam M.R., Wang M., Danilovich N., Javeshghani D., Maysinger D. Early obesity and age-related mimicry of metabolic syndrome in female mice with sex hormonal imbalances. Obesity (Silver Spring). 2006;14(7):1142-1154. DOI 10.1038/oby.2006.131.

15. Sakamuri A., Pitla S., Putcha U.K., Jayapal S., Pothana S., Vada-kattu S.S., Konapalli N.R., Sakamuri S.S., Ibrahim A. Transient decrease in circulatory testosterone and homocysteine precedes the development of metabolic syndrome features in fructose-fed Sprague Dawley rats. J. Nutr. Metab. 2016; Article ID 7510840. DOI 10.1155/2016/7510840.

16. Senthil Kumar S.P., Shen M., Spicer E.G., Goudjo-Ako A.J., Stumph J.D., Zhang J., Shi H. Distinct metabolic effects following short-term exposure of different high-fat diets in male and female mice. Endocr. J. 2014;61(5):457-470.

17. Shelley P., Martin-Gronert M.S., Rowlerson A., Poston L., Heales S.J., Hargreaves I.P., McConnell J.M., Ozanne S.E., Fernandez-Twinn D.S. Altered skeletal muscle insulin signaling and mitochondrial complex II-III linked activity in adult offspring of obese mice. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009;297(3):R675-R681. DOI 10.1152/ajpregu.00146.2009.

18. Spruss A., Henkel J., Kanuri G., Blank D., Puschel G.P., Bischoff S.C., Bergheim I. Female mice are more susceptible to nonalcoholic fatty liver disease: sex-specific regulation of the hepatic AMP-activated protein kinase-plasminogen activator inhibitor 1 cascade, but not the hepatic endotoxin response. Mol. Med. 2012;18(1):1346-1355. DOI 10.2119/molmed.2012.00223.

19. Tripathy D., Carlsson A.L., Lehto M., Isomaa B., Tuomi T., Groop L. Insulin secretion and insulin sensitivity in diabetic subgroups: studies in the prediabetic and diabetic state. Diabetologia. 2000;43(12): 1476-1483. DOI 10.1007/s0012500515508.