Исследование экспрессии генов рецептора глюкокортикоидов и микроРНК в гиппокампе и концентрации кортизола в крови у лисиц, селекционируемых по реакции на человека

Стресс-реакция во многих случаях является одной из причин формирования агрессивного поведения как у животных, так и у человека. Ослабление стресс-ответа, по-видимому, существенно снижает агрессию по отношению к человеку у доместицированных животных. Однако механизмы этого снижения по-прежнему остаются далеко не ясны. В настоящей работе на экспериментальной модели доместикации, серебристо-черной лисице (Vulpes vulpes), полученной путем многолетнего отбора на реакцию к человеку, изучен ответ на стресс по уровню кортизола в крови у доместицируемых и агрессивных лисиц, вызванный 15-минутным удержанием на руках человека. Кроме того, у животных из этих поведенческих групп исследован один из важных механизмов глюкокортикоидной отрицательной обратной связи – экспрессия гена рецептора глюкокортикоидов (NR3C1) в гиппокампе. В работах последних лет существенное внимание уделяется различиям в профиле экспрессии микроРНК у животных с разными поведением и стресс-реакцией, а также микроРНК-регуляции экспрессии генов при стрессе, в том числе NR3C1. В этой работе проведен miRNA-seq анализ образцов участка дорзального гиппокампа. Показано, что удержание на руках человека вызывает глюкокортикоидный стресс-ответ как у доместицируемых, так и у агрессивных лисиц. При этом у агрессивных животных стресс-индуцированный уровень кортизола был достоверно выше по сравнению с доместицируемыми. В то же время различий экспрессии гена NR3C1 в дорзальном гиппокампе и профиле экспрессии микроРНК не обнаружено. Таким образом, снижение стресс-ответа при отборе лисиц на отсутствие агрессивной и проявление эмоционально-положительной реакции к человеку, по-видимому, не связано с такими важными механизмами регуляции, как изменение экспрессии гена NR3C1 и микроРНК-регуляция.

доместикация, кортизол, ручные лисицы, NR3C1, микроРНК

1. Belyaev D.K. Destabilizing selection as a factor in domestication. Genetika i blagosostoyanie chelovechestva [Genetics and Animal Well-Being]. Moscow: Nauka Publ., 1981;53-66. (in Russian)

2. Belyaev D.K., Naumenko E.V., Trut L.N., Korshunov E.A. Function of the adrenal cortex and its seasonal changes in silver foxes. Doklady AN SSSR = Proceedings of the Academy of Sciences of the USSR. 1971;200(5):1249-1251. (in Russian)

3. Coppinger R., Coppinger L. Dogs: a New Understanding of Canine Origin, Behavior and Evolution. Chicago, 2002. de Kloet E.R., Ortiz Z., Meijer O.C. Manipulating the brain corticosteroid receptor balance: focus on ligands and modulators. Stress: Neuroendocrinology and Neurobiology. 2017;367-383.

4. Dow-Edwards D., Silva L. Endocannabinoids in brain plasticity: Cortical maturation, HPA axis function and behavior. Brain Res. 2017; 1654:157-164. DOI 10.1016/j.brainres.2016.08.037.

5. Dygalo N.N., Shishkina G.T., Borodin P.M., Naumenko E.V. Role of the brain neurochemical systems in altering the reactivity of the hypophyseal-adrenal system in the gray rat selected for behavior. Zhurnal evolyutsionnoy biokhimii i fiziologii = Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 1985;21(4):342-347. (in Russian)

6. Fromm B., Billipp T., Peck L.E., Johansen M., Tarver J.E., King B.L., Newcomb J.M., Sempere L.F., Flatmark K., Hovig E., Peterson K.J. A uniform system for the annotation of vertebrate microRNA genes and the evolution of the human microRNAome. Annu. Rev. Genet. 2015;49:213-242. DOI 10.1146/annurev-genet-120213-092023.

7. Fromm B., Worren M.M., Hahn C., Hovig E., Bachmann L. Substantial loss of conserved and gain of novel microRNA families in flatworms. Mol. Biol. Evol. 2013;30:2619-2628. DOI 10.1093/molbev/ mst155.

8. Hamilton D.E., Cooke C.L., Carter B.S., Akil H., Watson S.J., Thompson R.C. Basal microRNA expression patterns in reward circuitry of selectively bred high-responder and low-responder rats vary by brain region and genotype. Physiol. Genomics. 2014;46:290-301. DOI 10.1152/physiolgenomics.00152.2013.

9. Herbeck Y.E., Os’kina I.N., Gulevich R.G., Plyusnina I.Z. Effects of maternal methyl-supplement diet on hippocampal glucocorticoid receptor mRNA expression in rats selected for behavior. Cytology and Genetics. 2010;44:108-113. DOI 10.3103/S0095452710020064.

10. Hollins S.L., Cairns M.J. MicroRNA: Small RNA mediators of the brains genomic response to environmental stress. Prog. Neurobiol. 2016;143:61-81. DOI 10.1016/j.pneurobio.2016.06.005.

11. Jung S.H., Wang Y., Kim T., Tarr A., Reader B., Powell N., Sheridan J.F. Molecular mechanisms of repeated social defeat-induced glucocorticoid resistance: Role of microRNA. Brain Behav. Immun. 2015;44:195-206. DOI 10.1016/j.bbi.2014.09.015.

12. Kukekova A.V., Johnson J.L., Teiling C., Li L., Oskina I.N., Kharlamova A.V., Gulevich R.G., Padte R., Dubreuil M.M., Vladimirova A.V., Shepeleva D.V., Shikhevich S.G., Sun Q., Ponnala L., Temnykh S.V., Trut L.N., Acland G.M. Sequence comparison of prefrontal cortical brain transcriptome from a tame and an aggressive silver fox (Vulpes vulpes). BMC Genomics. 2011;12. DOI 10.1186/1471-2164-12-482.

13. Langmead B. Aligning short sequencing reads with Bowtie. Curr. Protoc. Bioinform. 2010;32:11.7.1-11.7.14. DOI 10.1002/0471250953. bi1107s32.

14. Liu D., Diorio J., Tannenbaum B., Caldji C., Francis D., Freedman A., Sharma S., Pearson D., Plotsky P.M., Meaney M.J. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitaryadrenal responses to stress. Science. 1997;277:1659-1662. DOI 10.1126/science.277.5332.1659.

15. Luo W., Fang M., Xu H., Xing H., Fu J., Nie Q. Comparison of miRNA expression profiles in pituitary-adrenal axis between Beagle and Chinese Field dogs after chronic stress exposure. PeerJ. 2016;4:e1682. DOI 10.7717/peerj.1682.

16. Meerson A., Cacheaux L., Goosens K.A., Sapolsky R.M., Soreq H., Kaufer D. Changes in brain MicroRNAs contribute to cholinergic stress reactions. J. Mol. Neurosci. 2010;40:47-55. DOI 10.1007/ s12031-009-9252-1.

17. Oskina I.N., Herbeck Yu.E., Shikhevich S.G., Plyusnina I.Z., GulevichR.G. Alterations in the hypothalamus-pituitary-adrenal and immune systems during selection of animals for tame behavior. Informatsionnyy vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeders. 2008:12(1/2):39-49. (in Russian)

18. Plyusnina I., Oskina I. Behavioral and adrenocortical responses to open-field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans. Physiol. Behav. 1997;61:381-385. DOI 10.1016/S0031- 9384(96)00445-3.

19. Popova N.K., Voǐtenko N.N., Pavlova S.I., Trut L.N., Naumenko E.V., Belyaev D.K. Genetics and phenogenetics of the hormonal characteristics of animals. VII. Correlation between brain serotonin and the hypothalamo-pituitary-adrenal system in domesticated and undomesticated silver foxes during emotional stress. Genetika = Genetics (Moscow). 1980;16:1865-1870. (in Russian)

20. Prasolova L.A., Gerbek Yu.E., Gulevich R.G., Shikhevich S.G., Konoshenko M.Yu., Kozhemyakina R.V., Oskina I.N., Plyusnina I.Z. The effects of prolonged selection for behavior on the stress response and activity of the reproductive system of male grey rats (Rattus norvegicus). Russian Journal of Genetics. 2014;50(8):846-852. DOI 10.1134/S1022795414080031.

21. Trut L.N., Naumenko E.V., Belyaev D.K. Change in the pituitary-adrenal function of silver foxes during selection according to behavior. Genetika = Genetics (Moscow). 1972;8(5):35-43. (in Russian)

22. Trut L., Oskina I., Kharlamova A. Animal evolution during domestication: The domesticated fox as a model. BioEssays. 2009;31:349-360. DOI 10.1002/bies.200800070.

23. Wang S-S., Mu R-H., Li C-F., Dong S-Q., Geng D., Liu Q., Yi L-T. microRNA-124 targets glucocorticoid receptor and is involved in depression-like behaviors. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2017;79:417-425. DOI 10.1016/j.pnpbp.2017.07.024.

24. Weaver I.C.G., Cervoni N., Champagne F.A., D’Alessio A.C., Sharma S., Seckl J.R., Dymov S., Szyf M., Meaney M.J. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat. Neurosci. 2004;7:847-854. DOI 10.1038/nn1276.