Антисмысловые олигонуклеотиды для исследований механизмов гипертонической болезни и ее терапии

Артериальная гипертония – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний у взрослых и пожилых людей во всем мире. Эта патология не только снижает качество жизни больных, но и может сопровождаться высоким риском осложнений. Не­ смотря на то что в настоящее время на рынке имеется большое количество антигипертензивных средств, в основном представ­ ляющих собой различные комбинации ингибиторов ренин-ангио­ тензиновой системы, блокаторов адренорецепторов в сочетании с диуретиками, нет общепринятого «золотого стандарта» препара­ тов, которые не имели бы побочных эффектов. В обзоре рассма­ триваются основные аспекты применения антисмысловых олиго­ нуклеотидов в контексте артериальной гипертонии. Известно, что введение антисмысловых олигонуклеотидов – один из способов выключения работы того или иного гена, причем ключевой осо­ бенностью данной методики, отличающей ее от других, является высокая селективность. Однако при несомненных преимуществах метода существуют сложности его применения, связанные как со свойствами самих олигонуклеотидов (недостаточная устойчивость и неэффективное проникновение в клетки), так и с многообразием механизмов возникновения той или иной патологии, в частности гипертонической болезни. В настоящей работе приведена краткая характеристика основных групп мишеней для антисмыслового ингибирования гипертонической болезни. Отдельно рассматрива­ ются новейшие мишени для терапии олигонуклеотидами – регуля­ торные микроРНК. Кроме того, обсуждаются основные модифика­ ции антисмысловых нуклеотидов, разработанные для увеличения длительности эффектов их действия и упрощения приема препа­ ратов данного типа, в частности комбинирование антисмысловых олигонуклеотидов с экспрессирующими векторами на основе аденовируса. Особенное внимание уделено антисмысловым оли­ гонуклеотидам в составе нанокомпозитов. В обзоре обсуждаются результаты применения композитов антисмысловых нуклеотидов к гену ангиотензин-превращающего фермента и наночастиц диоксида титана (TiO2) на крысах линии НИСАГ с индуцированной стрессом артериальной гипертонией. Показано, что использова­ ние антисмысловых олигонуклеотидов продолжает оставаться перспективной методикой для изучения механизмов возникно­ вения различных форм гипертонической болезни, а также имеет высокий потенциал для терапевтического применения.

гипертоническая болезнь, антисмысловые олигонуклеотиды, крысы линии НИСАГ, наночастицы

1. Aguero J., Ishikawa K., Hadri L., Santos-Gallego C.G., Fish K.M., Kohlbrenner E., Hammoudi N., Kho C., Lee A., Ibáñez B., GarcíaAlvarez A., Zsebo K., Maron B.A., Plataki M., Fuster V., Leo pold J.A., Hajjar R.J. Intratracheal gene delivery of SERCA2a ameliorates chronic post-capillary pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;67(17):2032-2046. DOI 10.1016/j.jacc.2016.02.049.

2. Albinsson S., Skoura A., Yu J., DiLorenzo A., Fernández-Hernando C., Offermanns S., Miano J.M., Sessa W.C. Smooth muscle miRNAs are critical for post-natal regulation of blood pressure and vascular function. PLoS ONE. 2011;6(4):18869. DOI 10.1371/journal.pone. 0018869.

3. Ali Z.A. Making sense of antisense therapy for hypertension. Hellenic J. Cardiol. 2006;47(3):150-151. Barnett C.F., Machado R.F. Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension. Vasc. Health Risk Manag. 2006;2(4):411-422.

4. Bátka S., Thum T. MicroRNAs in hypertension: mechanisms and therapeutic targets. Curr. Hypertens. Rep. 2012;14(1):79-87. DOI 10.1007/s11906-011-0235-6.

5. Belikova A.M., Zarytova V.F., Grineva N.I. Synthesis of ribonucleosides and diribonucleoside phosphates containing 2-chloro-ethylamine and nitrogen mustard residues. Tetrahedron Lett. 1967;8(37):3557- 3562. DOI 10.1016/S0040-4039(01)89794-X.

6. Bennet C.F., Swayze E.E. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010;50(1):259-293. DOI 10.1146/ annurev.pharmtox.010909.105654.

7. Bharali D.J., Klejbor I., Stachowiak E.K., Dutta P., Roy I., Kaur N., Bergey E.J., Prasad P.N., Stachowiak M.K. Organically modified silica nanoparticles: a nonviral vector for in vivo gene delivery and expression in the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(32):11539- 11544. DOI 10.1073/pnas.0504926102.

8. Bienertova-Vasku J., Novak J., Vasku A. MicroRNAs in pulmonary arterial hypertension: pathogenesis, diagnosis and treatment. J. Am. Soc. Hypertens. 2015;9(3):221-234. DOI 10.1016/j.jash.2014.12.011.

9. Boisguérin P., Deshayes S., Gait M.J., O’Donovan L., Godfrey C., Betts C.A., Wood M.J., Lebleu B. Delivery of therapeutic oligonucleotides with cell penetrating peptides. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015;87:52-67. DOI 10.1016/j.addr.2015.02.008.

10. Bonner J.C., Card J.W., Zeldin D.C. Nanoparticle-mediated drug delivery and pulmonary hypertension. Hypertension. 2009;53(5). DOI 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.122846.

11. Bouard D., Alazard-Dany N., Cosset F.-L. Viral vectors: from virology to transgene expression. Br. J. Pharmacol. 2009;157(2):153-165. DOI 10.1038/bjp.2008.349.

12. Cataliotti A., Tonne J.M., Bellavia D., Martin F.L., Oehler E.A., HardersG.E., Campbell J.M., Peng K.W., Russell S.J., Malatino L.S., Burnett J.C. Jr, Ikeda Y. Long-term cardiac pro-B-type natriuretic peptide gene delivery prevents the development of hypertensive heart disease in spontaneously hypertensive rats. Circulation. 2011;123(12): 1297-1305. DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.981720.

13. Chan S.Y., Loscalzo J. Pathogenic mechanisms of pulmonary arterial hypertension. J. Mol. Cell. Cardiol. 2008;44(1):14-30. DOI 10.1016/j.yjmcc.2007.09.006.

14. Clare Zhang Y., Kimura B., Shen L., Phillips M.I. New beta-blocker: prolonged reduction in high blood pressure with beta(1) antisense oligodeoxynucleotides. Hypertension. 1979;35(1 Pt. 2):219-224. DOI 10.1161/01.HYP.35.1.219.

15. De Jong W.H., Borm P.J.A. Drug delivery and nanoparticles:applications and hazards. Int. J. Nanomed. 2008;3(2):133-149.

16. Deng L., Blanco F.J., Stevens H., Lu R., Caudrillier A., McBride M., McClure J.D., Grant J., Thomas M., Frid M., Stenmark K., White K., Seto A.G., Morrell N.W., Bradshaw A.C., MacLean M.R., BakerA.H. MicroRNA-143 activation regulates smooth muscle and endothelial cell crosstalk in pulmonary arterial hypertension. Circ. Res. 2015;117(10):870-883. DOI 10.1161/CIRCRESAHA.115.306806.

17. Dominiczak A.F. Genetic basis of blood pressure and hypertension. J. Hypertens. 2016;34:e33. Fabian E., Landsiedel R., Ma-Hock L., Wiench K., Wohlleben W., van Ravenzwaay B. Tissue distribution and toxicity of intravenously administered titanium dioxide nanoparticles in rats. Arch. Toxicol. 2008;82(3):151-157. DOI 10.1007/s00204-007-0253-y.

18. Fan Z., Zhang L., Shi Z., Gan X.B., Gao X.Y., Zhu G.Q. Artificial microRNA interference targeting AT1a receptors in paraventricular nucleus attenuates hypertension in rats. Gene Ther. 2012;19(8):810- 817. DOI 10.1038/gt.2011.145.

19. Farman C., Kornbrust D. Oligodeoxynucleotide studies in primates: antisense and immune stimulatory indications. Toxicol. Pathol. 2003; 31(1):119-122. DOI 10.1080/01926230390174995.

20. Fedoseeva L.A., Antonov E.V., Klimov L.O., Dymshits G.M., Markel A.L. Function of the renin-angiotensin-aldosterone system in the ISIAH rats with stress – sensitive arterial hypertension. Eds. A. Himura, T. Sato. Renin-Angiotensin System. N. Y.: Nova Science Publishers, Inc, 2013;1-44.

21. Furberg C.D., Alderman M.H. JNC 8: Shortcomings in process and treatment recommendations. Am. J. Hypertens. 2014;27(12):1443- 1445. DOI 10.1093/ajh/hpu158.

22. Gyurko R., Wielbo D., Phillips M.I. Antisense inhibition of AT1 receptor mRNA and angiotensinogen mRNA in the brain of spontaneously hypertensive rats reduces hypertension of neurogenic origin. Regul. Pept. 1993;49(2):167-174.

23. Heinlaan M., Ivask A., Blinova I., Dubourguier H.C., Kahru A. Toxicity of nanosized and bulk ZnO, CuO and TiO2 to bacteria Vibrio fischeri and crustaceans Daphnia magna and Thamnocephalus platyurus. Chemosphere. 2008;71(7):1308-1316. DOI 10.1016/j. chemosphere.2007.11.047.

24. Jeng H.A., Swanson J. Toxicity of metal oxide nanoparticles in mammalian cells. J. Environ. Sci. Health, Part A. 2006;41(12):2699- 2711. DOI 10.1080/10934520600966177.

25. Juliano R.L., Carver K. Cellular uptake and intracellular trafficking of oligonucleotides. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015;87:35-45. DOI 10.1016/j.addr.2015.04.005.

26. Kagiyama S., Varela A., Phillips M.I., Galli S.M. Antisense inhibition of brain renin-angiotensin system decreased blood pressure in chronic 2-kidney, 1 clip hypertensive rats. Hypertension. 2001;37 (2 Pt. 2):371-375. DOI 10.1161/01.HYP.37.2.371.

27. Kintsurashvili E., Gavras I., Johns C., Gavras H. Effects of antisense oligodeoxynucleotide targeting of the α2B-adrenergic receptor messenger RNA in the central nervous system. Hypertension. 2001; 38(5). DOI 10.1161/hy1101.093426.

28. Levina A.S., Repkova M.N., Ismagilov Z.R., Shikina N.V., Malygin E.G., Mazurkova N.A., Zinov’ev V.V., Evdokimov A.A., Baiborodin S.I., Zarytova V.F. High-performance method for specific effect on nucleic acids in cells using TiO2~DNA nanocomposites. Sci. Rep. 2012;2:756. DOI 10.1038/srep00756.

29. Levina A.S., Repkova M.N., Mazurkova N.A., Makarevich E.V., Ismagilov Z.R., Zarytova V.F. Knockdown of different influenza A virus subtypes in cell culture by a single antisense oligodeoxyribonucleotide. Int. J. Antimicrob. Agents. 2015;46(1):125-128. DOI 10.1016/j. ijantimicag.2015.03.004.

30. Levina A.S., Repkova M.N., Mazurkova N.A., Zarytova V.F. Nanoparticle-mediated nonviral DNA delivery for effective inhibition of influenza a viruses in cells. IEEE Trans. Nanotechnol. 2016;15(2):248- 254. DOI 10.1109/TNANO.2016.2516561.

31. Liang Y., Lin S., Zhou Y., Wang J., Yu X. Beta-1 adrenergic receptor antisense-oligodeoxynucleotides ameliorates left ventricular remodeling in 2-Kidney, 1-Clip rats. J. Biomed. Sci. 2007;14(1):155-164. DOI 10.1007/s11373-006-9128-0.

32. Lim K. Retroviral integration profiles: their determinants and implications for gene therapy. BMB Rep. 2012;45(4):207-212.

33. Ling S., Nanhwan M., Qian J., Kodakandla M., Castillo A.C., Thomas B., Liu H., Ye Y. Modulation of microRNAs in hypertensioninduced arterial remodeling through the β1 and β3-adrenoreceptor pathways. J. Mol. Cell. Cardiol. 2013;65:127-136. DOI 10.1016/j. yjmcc.2013.10.003.

34. Liu Y., Lou C., Yang H., Shi M., Miyoshi H. Silica nanoparticles as promising drug/gene delivery carriers and fluorescent nano-probes: recent advances. Curr. Cancer Drug Targets. 2011;11(2):156-163.

35. Makled S., Nafee N., Boraie N. Nebulized solid lipid nanoparticles for the potential treatment of pulmonary hypertension via targeted de livery of phosphodiesterase-5-inhibitor. Int. J. Pharm. 2017;517(1): 312-321. DOI 10.1016/j.ijpharm.2016.12.026.

36. Mescalchin A., Restle T. Oligomeric nucleic acids as antivirals. Molecules. 2011;16(12):1271-1296. DOI 10.3390/molecules16021271.

37. Moore A.F., Heiderstadt N.T., Huang E., Howell N.L., Wang Z.Q., Siragy H.M., Carey R.M. Selective inhibition of the renal angiotensin type 2 receptor increases blood pressure in conscious rats. Hypertension. 2001;37(5):1285-1291. DOI 10.1161/01.HYP.37.5.1285.

38. Nakamura K., Matsubara H., Akagi S., Sarashina T., Ejiri K., Kawakita N., Yoshida M., Miyoshi T., Watanabe A., Nishii N., Ito H. Nanoparticle-mediated drug delivery system for pulmonary arterial hypertension. J. Clin. Med. 2017;6(5):48. DOI 10.3390/jcm6050048.

39. Paranjpe M., Müller-Goymann C. Nanoparticle-mediated pulmonary drug delivery: a review. Int. J. Mol. Sci. 2014;15(4):5852-5873. DOI 10.3390/ijms15045852.

40. Park J.H., Gu L., Maltzahn G., Ruoslahti E., Bhatia S.N., Sailor M.J. Biodegradable luminescent porous silicon nanoparticles for in vivo applications. Nat. Mater. 2009;8(4):331-336. DOI 10.1038/nmat2398.

41. Parveen S., Misra R., Sahoo S.K. Nanoparticles: a boon to drug delivery, therapeutics, diagnostics and imaging. Nanomedicine. 2012; 8(2):147-166. DOI 10.1016/j.nano.2011.05.016.

42. Paunesku T., Rajh T., Wiederrecht G., Maser J., Vogt S., Stojićević N., Protić M., Lai B., Oryhon J., Thurnauer M., Woloschak G. Biology of TiO2-oligonucleotide nanocomposites. Nat. Mater. 2003;2(5):343- 346. DOI 10.1038/nmat875.

43. Phillips M.I. Antisense inhibition and adeno-associated viral vector delivery for reducing hypertension. Hypertension. 1997;29(1 Pt 2): 177-187. DOI 10.1161/01.HYP.29.1.177.

44. Phillips M.I. Is gene therapy for hypertension possible? Hypertension. 1999;33(1):8-13. DOI 10.1161/01.HYP.33.1.8.

45. Pletnev D., Evdokimov A., Belanov E., Malygin E., Balachnin S., Serova O., Zinoviev V., Zarytova V., Levina A., Repkova M., Ismagilov Z., Shikina N., Zagrebelnyi S., Baiborodin S. Check of antiviral activity of nanocomposites with active check of antiviral activity of drugs based on nanocomposites, which contained oligonucleotides for direct splitting viral genome of influenza virus type A. Antiviral Res. 2008;78(2):A46. DOI 10.1016/j.antiviral.2008.01.092.

46. Pullamsetti S.S., Doebele C., Fischer A., Savai R., Kojonazarov B., Dahal B.K., Ghofrani H.A., Weissmann N., Grimminger F., Bonauer A., Seeger W., Zeiher A.M., Dimmeler S., Schermuly R.T. Inhibition of microRNA-17 improves lung and heart function in experimental pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012;185(4):409-419. DOI 10.1164/rccm.201106-1093OC.

47. Ravi Kumar M.N., Sameti M., Mohapatra S.S., Kong X., Lockey R.F., Bakowsky U., Lindenblatt G., Schmidt H., Lehr C.M. Cationic silica nanoparticles as gene carriers: synthesis, characterization and transfection efficiency in vitro and in vivo. J. Nanosci. Nanotechnol. 2004;4(7):876-881.

48. Repkova M.N., Levina A.S., Seryapina A.A., Shikina N.V., Bessudnova E.V., Zarytova V.F., Markel A.L. Toward gene therapy of hypertension: Experimental study on hypertensive ISIAH rats. Biochemistry (Mosc.). 2017;82(4):454-457. DOI 10.1134/S000629791704006X.

49. Rosi N.L., Giljohann D.A., Thaxton C.S., Lytton-Jean A., Han M.S., Mirkin C.A. Oligonucleotide-modified gold nanoparticles for intracellular gene regulation. Science. 2006;312(5776). DOI 10.1126/ science.1125559.

50. Roy I., Ohulchanskyy T.Y., Bharali D.J., Pudavar H.E., Mistretta R.A., Kaur N., Prasad P.N. Optical tracking of organically modified silica nanoparticles as DNA carriers: a nonviral, nanomedicine approach for gene delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(2):279-284. DOI 10.1073/pnas.0408039101.

51. Roy I., Stachowiak M.K., Bergey E.J. Nonviral gene transfection nanoparticles: function and applications in the brain. Nanomedicine. 2008;4(2):89-97. DOI 10.1016/j.nano.2008.01.002.

52. Segura-Ibarra V., Amione-Guerra J., Cruz-Solbes A.S., Cara F.E., Iruegas-Nunez D.A., Wu S., Youker K.A., Bhimaraj A., Torre-Amione G., Ferrari M., Karmouty-Quintana H., Guha A., Blanco E. Rapamycin nanoparticles localize in diseased lung vasculature and prevent pulmonary arterial hypertension. Int. J. Pharm. 2017;524(1): 257-267. DOI 10.1016/j.ijpharm.2017.03.069.

53. Shenouda S., Johns C., Kintsurashvili E., Gavras I., Gavras H. Longterm inhibition of the central α2B-adrenergic receptor gene via recombinant AAV-delivered antisense in hypertensive rats. Am. J. Hypertens. 2006;19(11):1135-1143. DOI 10.1016/j.amjhyper.2006. 04.001.

54. Spurgers K.B., Sharkey C.M., Warfield K.L., Bavari S. Oligonucleotide antiviral therapeutics: Antisense and RNA interference for highly pathogenic RNA viruses. Antivir. Res. 2008;78:26-36. DOI 10.1016/j.antiviral.2007.12.008.

55. Sugano M., Tsuchida K., Sawada S., Makino N. Reduction of plasma angiotensin II to normal levels by antisense oligodeoxynucleotides against liver angiotensinogen cannot completely attenuate vascular remodeling in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 2000; 18(6):725-731.

56. Triantafyllidi H., Kintsurashvili E., Johns C., Gavras I., Gavras H. Central plasmid antisense administration reduces blood pressure inhibiting alpha2B adrenoceptor gene expression in spontaneously hypertensive rats in vivo. Hellenic J. Cardiol. 2006;47(3):144-149.

57. Turnbull I.C., Eltoukhy A.A., Fish K.M., Nonnenmacher M., Ishikawa K., Chen J., Hajjar R.J., Anderson D.G., Costa K.D. Myocardial delivery of lipidoid nanoparticle carrying modRNA induces rapid and transient expression. Mol. Ther. 2016;24(1):66-75. DOI 10.1038/mt.2015.193.

58. Wang H., Reaves P.Y., Gardon M.L., Keene K., Goldberg D.S., Gelband C.H., Katovich M.J., Raizada M.K. Angiotensin I-converting enzyme antisense gene therapy causes permanent antihypertensive effects in the SHR. Hypertension. 2000;35(1). DOI 10.1161/01. HYP.35.1.202.

59. Wang X., Sun Z., Cade R. Prolonged attenuation of cold-induced hypertension by adenoviral delivery of renin antisense. Kidney Int. 2005;68(2):680-687. DOI 10.1111/j.1523-1755.2005.00446.x.

60. Wickstrom E. DNA and RNA derivatives to optimize distribution and delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015;87:25-34. Available at: DOI 10.1016/j.addr.2015.04.012.

61. Xie X., Atkins E., Lv J., Bennett A., Neal B., Ninomiya T., Woodward M., MacMahon S., Turnbull F., Hillis G.S., Chalmers J., Mant J., Salam A., Rahimi K., Perkovic V., Rodgers A. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016; 387(10017):435-443. DOI 10.1016/S0140-6736(15)00805-3.

62. Yuan L., Sheng J., Lu P., Wang Y.Q., Jin T., Du Q. Nanoparticle-mediated RNA interference of angiotensinogen decreases blood pressure and improves myocardial remodeling in spontaneously hypertensive rats. Mol. Med. Rep. 2015;12(3):4657-4663. DOI 10.3892/ mmr.2015.3909.

63. Zamecnik P.C., Stephenson M.L. Inhibition of Rous sarcoma virus replication and cell transformation by a specific oligodeoxynucleotide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978;75(1):280-284.

64. Zhang Y.C., Bui J.D., Shen L., Phillips M.I. Antisense inhibition of beta(1)-adrenergic receptor mRNA in a single dose produces a profound and prolonged reduction in high blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Circulation. 2000;101(6):682-688.

65. Zheng L., Xu C.C., Chen W.D., Shen W.L., Ruan C.C., Zhu L.M., Zhu D.L., Gao P.J. MicroRNA-155 regulates angiotensin II type 1 receptor expression and phenotypic differentiation in vascular adventitial fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010;400(4):483- 488. DOI 10.1016/j.bbrc.2010.08.067.