ГЕНДЕР-СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ МУТАЦИИ Аy У МЫШЕЙ НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ФЕНОТИП ПОТОМСТВА, РОСТ ПЛОДОВ И ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ В ПЛАЦЕНТАХ

Ожирение матерей в период беременности повышает риск возникновения ожирения у потомства. Для разработки методов коррекции развития потомства у матерей, страдающих метаболическими расстройствами, необходимо изучение молекулярных механизмов, опосредующих влияние материнской среды на онтогенез потомства. Уровень лептина повышается при ожирении. У мышей линии C57Bl мутация А^у вызывает повышение уровня лептина в крови самок во время беременности и оказывает гендер-специфическое влияние на метаболический фенотип потомства в зрелости. Целью работы было изучить влияние мутации А^у на склонность к развитию диетарного ожирения у мужского и женского потомства, на массу плодов и плацент и экспрессию генов в плацентах плодов разного пола. Оценивали массу тела и потребление пищи у мужского и женского потомства А^у/ɑ и ɑ/ɑ  (контроль) самок при содержании на стандартной диете и диете, индуцирующей ожирение, массу плодов и плацент на 13-й и 18-й дни беременности и экспрессию генов транспортеров глюкозы (GLUT1, GLUT3), нейтральных аминокислот (SNAT1, SNAT2, SNAT4), инсулиноподобного фактора роста 2 IGF2 и его рецептора IGF2R в плацентах плодов мужского и женского пола. Мутация А^у влияла на массу тела только у мужского потомства при содержании на стандартной диете и не оказывала влияния на развитие ожирения у потомства обоего пола. Масса плодов и плацент у А^у/ɑ по сравнению с ɑ/ɑ  самками была снижена на 13-й день беременности и не различалась на 18-й день. На 13-й день беременности  уровень мРНК исследованных генов в плацентах мужских и женских плодов не различался у ɑ/ɑ  самок. У А^у/ɑ самок экспрессия генов, кодирующих GLUT1, GLUT3, SNAT1 и SNAT4, была снижена в плацентах плодов женского пола по сравнению с плацентами плодов мужского пола. Полученные результаты позволяют предполагать, что зависящий от пола плодов транскрипционный ответ плацент на повышенный уровень лептина у беременных А^у/ɑ самок может опосредовать гендер-специфическое влияние мутации А^у на метаболизм потомства в постнатальной жизни.

1. Aljanabi S.M., Martinez I. Universal and rapid salt-extraction of high quality genomic DNA for PCR-based techniques. Nucleic Acids Res. 1997;25:4692-4693.

2. Angiolini E., Coan P.M., Sandovici I., Iwajomo O.H., Peck G., Burton G.J., Sibley C.P., Reik W., Fowden A.L., Constância M. Developmental adaptations to increased fetal nutrient demand in mouse genetic models of Igf2-mediated overgrowth. FASEB J. 2011;25: 1737-1745.

3. Bale T.L. Epigenetic and transgenerational reprogramming of brain development. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16(6):332-344. DOI 10.1038/nrn3818.

4. Bazhan N.M., Yakovleva T.V., Baginskaia N.V., Shevchenko A.Iu., Makarova E.N. Changes of lipid-carbohydrate metabolism during development of melanocortin obesity in the mice with the Agouti yellow mutation. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal im. I.M. Sechenova = I.M. Sechenov Physiological Journal. 2005;91(12):1445-1453. (in Russian)

5. Bultman S.J., Michaud E.J., Woychik R.P. Molecular characterization of the mouse agouti locus. Cell. 1992;71:1195-1204.

6. Coan P.M., Ferguson-Smith A.C., Burton G.J. Developmental dynamics of the definitive mouse placenta assessed by stereology. Biol. Reprod. 2004;70(6):1806-1813.

7. Coan P.M., Vaughan O.R., Sekita Y., Finn S.L., Burton G.J., Constancia M., Fowden A.L. Adaptations in placental phenotype support fetal growth during undernutrition of pregnant mice. J. Physiol. 2010; 588:527-538.

8. Constância M., Angiolini E., Sandovici I., Smith P., Smith R., Kelsey G., Dean W., Ferguson-Smith A., Sibley C.P., Reik W., Fowden A. Adap tation of nutrient supply to fetal demand in the mouse involves interaction between the Igf2 gene and placental transporter systems. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(52):19219-19224.

9. Cuffe J.S., Dickinson H., Simmons D.G., Moritz K.M. Sex specific changes in placental growth and MAPK following short term maternal dexamethasone exposure in the mouse. Placenta. 2011;32(12): 981-989. DOI 10.1016/j.placenta.2011.09.009.

10. Cuffe J.S., O’Sullivan L., Simmons D.G., Anderson S.T., Moritz K.M. Maternal corticosterone exposure in the mouse has sex-specific effects on placental growth and mRNA expression. Endocrinology. 2012;153(11):5500-5511. DOI 10.1210/en.2012-1479.

11. Cuffe J.S., Walton S.L., Singh R.R., Spiers J.G., Bielefeldt-Ohmann H., Wilkinson L., Little M.H., Moritz K.M. Mid- to late term hypoxia in the mouse alters placental morphology, glucocorticoid regulatory pathways and nutrient transporters in a sex-specific manner. J. Physiol. 2014;592(14):3127-3141. DOI 10.1113/jphysiol.2014.272856.

12. DeChiara T.M., Efstratiadis A., Robertson E.J. A growth-deficiency phenotype in heterozygous mice carrying an insulin-like growth factor II gene disrupted by targeting. Nature. 1990;45:78-80.

13. Desai M., Jellyman J.K., Ross M.G. Epigenomics, gestational programming and risk of metabolic syndrome. Int. J. Obes. (Lond). 2015; 39(4):633-641. DOI 10.1038/ijo.2015.13.

14. Frederich R.C., Hamann A., Anderson S., Löllmann B., Lowell B.B., Flier J.S. Leptin levels reflect body lipid content in mice: evidence for diet-induced resistance to leptin action. Nat. Med. 1995;1:1311-1314.

15. Gabory A., Ferry L., Fajardy I., Jouneau L., Gothié J.D., Vigé A., Fleur C., Mayeur S., Gallou-Kabani C., Gross M.S., Attig L., Vambergue A., Lesage J., Reusens B., Vieau D., Remacle C., Jais J.P., Junien C. Maternal diets trigger sex-specific divergent trajectories of gene expression and epigenetic systems in mouse placenta. PLoS One. 2012;7(11):e47986. DOI 10.1371/journal.pone.0047986.

16. Gallou-Kabani C., Gabory A., Tost J., Karimi M., Mayeur S., Lesage J., Boudadi E., Gross M.S., Taurelle J., Vigé A., Breton C., Reusens B., Remacle C., Vieau D., Ekström T.J., Jais J.P., Junien C. Sex- and diet-specific changes of imprinted gene expression and DNA methylation in mouse placenta under a high-fat diet. PLoS One. 2010; 5(12):e14398. DOI 10.1371/journal.pone.0014398.

17. Grillo M.A., Lanza A., Colombatto S. Transport of amino acids through the placenta and their role. Amino Acids. 2008;34:517-523.

18. Hoffman D.J., Reynolds R.M., Hardy D.B. Developmental origins of health and disease: current knowledge and potential mechanisms. Nutr. Rev. 2017;75(12):951-970. DOI 10.1093/nutrit/nux053.

19. Hoggard N., Hunter L., Duncan J.S., Williams L.M., Trayhurn P., Mercer J.G. Leptin and leptin receptor mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94(20):11073-11078.

20. Islami D., Bischof P., Chardonnens D. Modulation of placental vascular endothelial growth factor by leptin and hCG. Mol. Hum. Reprod. 2003;9(7):395-398. DOI 10.1093/molehr/gag053.

21. Kim D.W., Young S.L., Grattan D.R., Jasoni C.L. Obesity during pregnancy disrupts placental morphology, cell proliferation, and inflammation in a sex-specific manner across gestation in the mouse. Biol. Reprod. 2014;90:130. DOI 10.1095/biolreprod.113.117259.

22. Makarova E.N., Chepeleva E.V., Panchenko P.E., Bazhan N.M. Influence of abnormally high leptin levels during pregnancy on metabolic phenotypes in progeny mice. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013;305:R1268-R1280.

23. Makarova E.N., Yakovleva T.V., Shevchenko A.Y., Bazhan N.M. Pregnancy and lactation have anti-obesity and anti-diabetic effects in Ay/a mice. Acta. Physiol. (Oxf). 2010;198(2):169-177. DOI 10.1111/j.1748-1716.2009.02046.x.

24. Mao J., Zhang X., Sieli P.T., Falduto M.T., Torres K.E., Rosenfeld C.S. Contrasting effects of different maternal diets on sexually dimorphic gene expression in the murine placenta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107(12):5557-5562.

25. McFarlane L., Truong V., Palmer J.S., Wilhelm D. Novel PCR assay for determining the genetic sex of mice. Sex. Dev. 2013;7:207-211. DOI 10.1159/000348677.

26. McKay J.A., Mathers J.C. Diet induced epigenetic changes and their implications for health. Acta. Physiol. (Oxf). 2011;202(2):103-118. DOI 10.1111/j.1748-1716.2011.02278.x.

27. Nilsson C., Swolin-Eide D., Ohlsson C., Eriksson E., Ho H.P., Björntorp P., Holmäng A. Reductions in adipose tissue and skeletal growth in rat adult offspring after prenatal leptin exposure. J. Endocrinol. 2003;176:13-21.

28. Pennington K.A., Harper J.L., Sigafoos A.N., Beffa L.M., Carleton S.M., Phillips C.L., Schulz L.C. Effect of food restriction and lep tin supplementation on fetal programming in mice. Endocrinology. 2012;153:4556-4567.

29. Pollock K.E., Stevens D., Pennington K.A., Thaisrivongs R., Kaiser J., Ellersieck M.R., Miller D.K., Schulz L.C. Hyperleptinemia during pregnancy decreases adult weight of offspring and is associated with increased offspring locomotor activity in mice. Endocrinology. 2015;156:3777-3790.

30. Schulz L.C., Schlitt J.M., Caesar G., Pennington K.A. Leptin and the placental response to maternal food restriction during early pregnancy in mice. Biol. Reprod. 2012;87(5):120. DOI 10.1095/biolreprod.112.103218.

31. Sferruzzi-Perri A.N., Camm E.J. The programming power of the placenta. Front. Physiol. 2016;7:33. DOI 10.3389/fphys.2016.00033.

32. Stocker C.J., Wargent E., O’Dowd J., Cornick C., Speakman J.R., Arch J.R., Cawthorne M.A. Prevention of diet-induced obesity and impaired glucose tolerance in rats following administration of leptin to their mothers. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007; 292:R1810-R1818.

33. Talton O.O., Pennington K.A., Pollock K.E., Bates K., Ma L., Ellersieck M.R., Schulz L.С. Maternal hyperleptinemia improves offspring insulin sensitivity in mice. Endocrinology. 2016;157:26362648.

34. Vickers M.H. Early life nutrition, epigenetics and programming of later life disease. Nutrients. 2014;6(6):2165-2178. DOI 10.3390/nu6062165.

35. Wadhwa P.D., Buss C., Entringer S., Swanson J.M. Developmental origins of health and disease: brief history of the approach and current focus on epigenetic mechanisms. Semin. Reprod. Med. 2009;27(5): 358-368. DOI 10.1055/s-0029-1237424.

36. Wutz A., Theussl H.C., Dausman J., Jaenisch R., Barlow D.P., Wagner E.F. Non-imprinted Ig f 2r expression decreases growth and rescues the Tme mutation in mice. Development. 2001;128(10):18811887.

37. Yamashita H., Shao J., Ishizuka T., Klepcyk P.J., Muhlenkamp P., Qiao L., Hoggard N., Friedman J.E. Leptin administration prevents spontaneous gestational diabetes in heterozygous Leprdb/+ mice: effects on placental leptin and fetal growth. Endocrinology. 2001;142: 2888-2897.