Поиск изменений нуклеотидной последовательности гена ремоделирования хроматина PBRM1 у пациентов со светлоклеточным раком почки


https://doi.org/10.18699/VJ18.428

Полный текст:


Аннотация

Рак почки (РП) - это гетерогенная группа злокачественных опухолей, подавляющее большинство которых представляет собой почечно-клеточные карциномы различных морфологических типов, наиболее часто встречается светлоклеточный рак почки (СРП). Особое внимание в канцерогенезе СРП уделяется ряду генов-супрессоров опухолевого роста, расположенных на коротком плече третьей хромосомы. Одним из таких генов, инактивируемых при СРП, является ген полибромо 1 (PBRM1), кодирующий субъединицу PBAF SWI/SNF комплекса ремоделирования хроматина BAF180. Ген PBRM1 расположен на коротком плече третьей хромосомы в области 3р21 вблизи гена фон Хиппеля-Линдау (VHL), мутации в котором чаще всего происходят при СРП. Целью настоящего исследования был поиск изменений нуклеотидной последовательности гена-супрессора опухолевого роста PBRM1 у пациентов со светлоклеточным раком почки. В работе исследовано 210 парных образцов ДНК, выделенных из опухолевой ткани почки и прилегающей нормальной почечной паренхимы пациентов с СРП. Анализ изменений нуклеотидной последовательности ДНК проводили методом высокочувствительного анализа кривых плавления (HRM) с последующим секвенированием. В гене PBRM1 было обнаружено две соматические мутации (c.233G>A (p.D45N) во 2-м экзоне и c.1675-1676delTC в 15-м экзоне), не описанные ранее, и один известный полиморфный вариант rs17264436 (в 23-м экзоне). Частота выявленных мутаций составила 0.95 % случаев. Оценка функциональной значимости таких изменений показала, что мутации c.233G>A (p.D45N) и c.1675-1676delTC в гене PBRM1 имеют потенциально патогенный характер. Анализ ассоциации аллелей полиморфного локуса rs17264436 выявил статистически значимое повышение риска развития заболевания с тяжелым течением у носителей аллеля rs17264436*A, что может быть использовано при разработке панелей прогностических маркеров. Возможно, низкая частота мутаций у исследованных образцов связана с тем, что инактивация гена PBRM1 происходит иными способами, а также может быть обусловлена этноспецифичностью изученной группы пациентов.


Об авторах

Е. А. Климентова
Институт биохимии и генетики - обособленное структурное подразделение, Уфимский федеральноый исследовательский центр Российской академии наук
Россия


И. Р. Гилязова
Институт биохимии и генетики - обособленное структурное подразделение, Уфимский федеральноый исследовательский центр Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


А. А. Измайлов
Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


И. М. Султанов
Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Уфа



М. А. Бермишева
Институт биохимии и генетики - обособленное структурное подразделение, Уфимский федеральноый исследовательский центр Российской академии наук
Россия


В. Н. Павлов
Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Уфа



Э. К. Хуснутдинова
Институт биохимии и генетики - обособленное структурное подразделение, Уфимский федеральноый исследовательский центр Российской академии наук; Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия


Список литературы

1. Кутлыева Л.Р., Гилязова И.Р., Хусаинова Р.И., Загидуллин А.А., Ха-лиуллин А.А., Климентова Е.А., Шафигина А.М., Павлов В.Н., Хуснутдинова Э.К. Поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене фон Хиппеля-Линдау и анализ аллельных делений в генах-супрессорах опухолевого роста у больных светлоклеточным раком почки из Республики Башкортостан. Мед. генетика. 2012;12:27-35.

2. Audenet F., Yates D.R., Cancel-Tassin G., Cussenot O., Roupret M. Genetic pathways involved in carcinogenesis of clear cell renal cell carcinoma: genomics towards personalized medicine. BJU Int. 2011; 109:1864-1870. DOI 10.1111/j.1464-410X.2011.10661.x.

3. Espana-Agusti J., Warren A., Chew S.K., Adams D.J., Matakidou A. Loss of PBRM1 rescues VHL dependent replication stress to promote renal carcinogenesis. Nat. Commun. 2017;8:2026. DOI 10.1038/s41467-017-02245-1.

4. Gao W., Li W., Xiao T., Liu X.S., Kaelin W.G. Inactivation of the PBRM1 tumor suppressor gene amplifies the HIF-response in VHL-/- clear cell renal carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017;114(5):1027-1032. DOI 10.1073/pnas.1619726114.

5. He N., Zheng H., Li P., Zhao Y., Zhang W., Song F., Chen K. miR-485-5p binding site SNP rs8752 in HPGD gene is associated with breast cancer risk. PLoS One. 2014;9(7):e102093. DOI 10.1371/joumal.pone.0102093.

6. Hogner A., Krause H., Jandrig B., Kasim M., Fuller F.T., Schostak M., Erbersdobler A., Patzak A., Kilic E. PBRM1 and VHL expression correlate in human clear cell renal cell carcinoma with differential association with patient’s overall survival. Urol. Oncol. 2018; 36(3):94.e1-94.e14. DOI 10.mi6/j.urolonc.2017.m.027.

7. Huang L., Peng Y., Zhong G., Xie W., Dong W., Wang B., Chen X., Gu P., He W., Wu S., Lin T., Huang J. PBRM1 suppresses bladder cancer by cyclin B1 induced cell cycle arrest. Oncotarget. 2015; 6(18):16366-16378. DOI 10.18632/oncotarget.3879.

8. Kapur P., Pena-Llopis S., Christie A., Zhrebker L., Pavia-Jimenez A., Rathmell W.K., Xie X.J., Brugarolas J. Effects on survival of BAP1 and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal cell carcinoma: a retrospective analysis with independent validation. Lancet Oncol. 2013;14(2):159-167. DOI 10.1016/S1470-2045(12)70584-3.

9. Kluzek K., Srebniak M.I., Majer W., Ida A., Milecki T., Huminska K., van der Helm R.M., Silesian A., Wrzesinski T.M., Wojciechowicz J., Beverloo B.H., Kwias Z., Bluyssen H.A.R., Wesoly J. Genetic characterization of Polish ccRCC patients: somatic mutation analysis of PBRM1, BAP1 and KDMC5, genomic SNP array analysis in tumor biopsy and preliminary results of chromosome aberrations analysis in plasma cell free DNA. Oncotarget. 2017;8(17):28558-28574. DOI 10.18632/oncotarget.15331.

10. Lloyd J.T., Glass K.C. Biological function and histone recognition of family IV bromodomain-containing proteins. J. Cell Physiol. 2017; 233(3):1877-1886. DOI 10.1002/jcp.26010.

11. Macher-Goeppinger S., Keith M., Tagscherer K.E., Singer S., Winkler J., Hofmann T.G., Pahernik S., Duensing S., Hohenfellner M., Kopitz J., Schirmacher P., Roth W. PBRM1 (BAF180) protein is functionally regulated by p53-induced protein degradation in renal cell carcinomas. J. Pathol. 2015;237(4):460-471. DOI 10.1002/path.4592.

12. Niimi A., Hopkins S.R., Downs J.A., Masutani C. The BAH domain of BAF180 is required for PCNA ubiquitination. Mutat. Res. 2015; 779:16-23. DOI 10.1016/j.mrfmmm.2015.06.006.

13. Ricketts C.J., Linehan W.M. Intratumoral heterogeneity in kidney cancer. Nat. Genet. 2014;46:214-215. DOI 10.1038/ng.2904.

14. Sato Y., Yoshizato T., Shiraishi Y., Maekawa S., Okuno Y., Kamura T., Shimamura T., Sato-Otsubo A., Nagae G., Suzuki H., Nagata Y., Yoshida K., Kon A., Suzuki Y., Chiba K., Tanaka H., Niida A., Fuji-moto A., Tsunoda T., Morikawa T., Maeda D., Kume H., Sugano S., Fukayama M., Aburatani H., Sanada M., Miyano S., Homma Y., Ogawa S. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat. Genet. 2013;45(8):860-867. DOI 10.1038/ng.2699.

15. Shain A.H., Pollack J.R. The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers. PLoS One. 2013;8(1):e55119. DOI 10.1371/journal.pone.0055119.

16. Varela I., Tarpey P., Raine K., Huang D., Ong C.K., Stephens P., Davies H., Jones D., Lin M.L., Teague J., Bignell G., Butler A., Cho J., Dalgliesh G.L., Galappaththige D., Greenman C., Hardy C., Jia M., Latimer C., Lau K.W., Marshall J., McLaren S., Menzies A., Mudie L., Stebbings L., Largaespada D.A., Wessels L.F., Richard S., Kahnoski R.J., Anema J., Tuveson D.A., Perez-Mancera P.A., Mus-tonen V., Fischer A., Adams D.J., Rust A., Chan-on W., Subimerb C., Dykema K., Furge K., Campbell P.J., Teh B.T., Stratton M.R., Fut-real P.A. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature. 2011; 469(7331):539-542. DOI 10.1038/nature09639.

17. Wang Z., Kim T.B., Peng B., Karam J., Creighton C., Joon A., Kawaka-mi F., Trevisan P., Jonasch E., Chow C.W., Canales J.R., Tamboli P., Tannir N., Wood C., Monzon F., Baggerly K., Varella-Garcia M., Czerniak B., Wistuba I., Mills G., Shaw K., Chen K., Sircar K. Sarcomatoid renal cell carcinoma has a distinct molecular pathogenesis, driver mutation profile, and transcriptional landscape. Clin. Cancer Res. 2017;23(21):6686-6696. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-17-1057.

18. Xia W., Nagase S., Montia A.G., Kalachikov S.M., Keniry M., Su T., Memeo L., Hibshoosh H., Parsons R. BAF180 is a critical regulator of p21 induction and a tumor suppressor mutated in breast cancer. Cancer Res. 2008;68(6):1667-1674. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-07-5276.


Дополнительные файлы

Просмотров: 108

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2500-0462 (Print)
ISSN 2500-3259 (Online)