Анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена фактора В роста эндотелия сосудов (VEGFB) с развитием интракраниальных аневризм

Интракраниальная аневризма (ИА) – тяжелое заболевание, приводящее вследствие разрыва аневризмы к субарахноидальным кровоизлияниям (САК). Распространенность этого заболевания в мире составляет в среднем около 2–5 %, из которых 50 % случаев заканчиваются летальным исходом либо неврологическими расстройствами различной степени тяжести, с высокой вероятностью рецидива кровоизлияния в течение первого полугодия после разрыва аневризмы. В России субарахноидальные кровоизлияния ежегодно регистрируют не менее чем у 18 тыс. человек. Проведен поиск ассоциаций полиморфных вариантов rs594942 и rs11603042 гена VEGFB с развитием интракраниальных аневризм у жителей ВолгоУральского региона Российской Федерации с учетом наличия симптомокомплекса недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) и артериальной гипертензии (АГ). Аллель С* rs594942 и rs11603042 гена VEGFB является маркером повышенного риска развития ИА в целом (p = 0.025; χ2 = 5.052; OR = 1.32), а также у женщин в общей выборке (p = 0.001; χ2 = 10.124; OR = 1.70) и в коморбидном состоянии с нДСТ (p = 0.002; χ2 = 9.501; OR = 2.34) и АГ (p = 0.006; χ2 = 7.385; OR = 2.109). Обнаружено, что генотип *С*С локуса rs594942 ассоциирован с риском развития ИА в общей группе (p = 0.017; χ2 = 5.702; OR = 1.49), а также у женщин с ИА (p = 0.0005; χ2 = 12.078; OR = 2.25) и с симптомокомплексом нДСТ (p = 0.007; χ2 = 7.173; OR = 2.67) и АГ (p = 0.010; χ2 = 6.471; OR = 2.51). Генотип *Т*Т rs594942 и rs11603042 гена VEGFB снижает риск развития ИА в сочетании с нДСТ и АГ (p = 0.014; χ2 = 6.013; OR = 0.10). Нами получены новые результаты о роли полиморфных вариантов гена VEGFВ в формировании интракраниальных аневризм с учетом наличия симптомокомплекса недифференцированной дисплазии соединительной ткани и артериальной гипертензии у жителей Волго-Уральского региона России. Отягощенный коморбидный фон и наличие нДСТ и АГ могут способствовать повышенному риску развития интракраниальных аневризм, что подтверждается результатами нашего исследования.

1. Крылов В.В., Природов А.В., Петриков С.С. Нетравматическое субарахноидальное кровоизлияние: диагностика и лечение. Неврология и ревматология. 2008;1:14-18.

2. Скороход А.А., Бричковская Т.В. Артериальные аневризмы головного мозга: этиология, патогенез. Медицинский журнал (Минск). 2007;3:4-7.

3. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Системные дисплазии соединительной ткани: актуальность проблемы в клинике внутренних болезней. Сиб. мед. журнал. 2011;3:9-12.

4. Behrouz R., Birnbaum L., Grandhi R., Johnson J., Misra V., Palacio S., Seif A., Topel C., Garvin R., Caron J.L. Cannabis use and outcomes in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2016; 47(5):1371-1373. DOI 10.1161.

5. Cai W., Hu C., Gong J., Lan Q. Anterior communicating artery aneurysm morphology and the risk of rupture. World Neurosurg. 2018; 109:119-126. DOI 10.1016.

6. Dority J.S., Oldham J.S. Subarachnoid hemorrhage: an update. Anesthesiol. Clin. 2016;34(3):577-600. DOI 10.1016.

7. Edwards D.R., Romero R., Kusanovic J.P., Hassan S.S., Mazaki-Tovi S., Vaisbuch E., Kim C.J., Erez O., Chaiworapongsa T., Pearce B.D., Bartlett J., Friel L.A., Salisbury B.A., Anant M.K., Vovis G.F., Lee M.S., Gomez R., Behnke E., Oyarzun E., Tromp G., Menon R., Williams S.M. Polymorphisms in maternal and fetal genes encoding for proteins involved in extracellular matrix metabolism alter the risk for small-for-gestational-age. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2011;24(2):362-380. DOI 10.3109/14767058.

8. Ferrara N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth. Eur. Cytokine Netw. 2009;20(4):158-163. DOI 10.1684/ecn.

9. Grant R.A., Cord B.J., Kuzomunhu L., Gilmore E., Matouk C.C. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage and severe, catheter-induced vasospasm associated with excessive consumption of a caffeinated energy drink. Interv. Neuroradiol. 2016;22(6):674-678.

10. Guo S., Colbert L.S., Fuller M., Zhang Y., Gonzalez-Perez R.R. Vascular endothelial growth factor receptor-2 in breast cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2010;1806(1):108-121. DOI 10.1016/j.bbcan.

11. Lambrechts D., Thienpont B., Thuillier V., Sagaert X., Moisse M., Peuteman G., Pericay C., Folprecht G., Zalcberg J., Zilocchi C., Margherini E., Chiron M., Van Cutsem E. Evaluation of effcacy and safety markers in a phase II study of metastatic colorectal cancer treated with aflibercept in the frst-line setting. Br. J. Cancer. 2015; 113(7):1027-1034. DOI 10.1038/bjc.2015.329.

12. Lebedeva E.R., Sakovich V.P. Systemic connective tissue abnormalities in patients with saccular intracranial aneurysms. Acta Neurol. Scand. 2013;128:130-135.

13. Liu P., Zhou Y., An Q., Song Y., Chen X., Yang G.Y., Zhu W. Erythropoietin stimulates endothelial progenitor cells to induce endothelialization in an aneurysm neck after coil embolization by modulating vascular endothelial growth factor. Stem Cells Transl. Med. 2016; 5(9):1182-1189.

14. Losordo D.W., Diommeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic disease. Part 1: angiogenic cytokines. Circulation. 2004;109:2487-2491.

15. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. Methods Mol. Biol. 1985;2:31-34. DOI 10.1385/0-89603-064-4:31.

16. Mosca M., Tani C., Carli L., Bombardieri S. Undifferentiated CTD: a wide spectrum of autoimmune diseases. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2012;26:73-77. DOI 10.1016/j.berh.

17. Mosca M., Tani C., Vagnani S., Carli L., Bombardieri S. The diagnosis and classifcation of undifferentiated connective tissue diseases. J. Autoimmun. 2014;48-49:50-52. DOI 10.1016/j.jaut.

18. Ostergaard J.R., Oxlund H. Collagen type III defciency in patients with rupture of intracranial saccular aneurysms. J. Neurosurg. 1987; 67:690-696.

19. Peters D.G., Kassam A.B., Feingold E., Heidrich-O’Hare E., Yonas H., Ferrell R.E., Brufsky A. Molecular anatomy of an intracranial aneurysm: Coordinated expression of genes involved in wound healing and tissue remodeling. Stroke. 2001;32:1036-1042.

20. Prockop D.J., Kivirikko K.I. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials for therapy. Annu. Rev. Biochem. 1995;64:403- 434

21. Qian Z., Kang H., Jiang C., Tang K., Jiang C., Wu Z., Li Y., Liu A. Assessment of risk of aneurysmal rupture in patients with normotensives, controlled hypertension, and uncontrolled hypertension. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2016;25(7):1746-1752.

22. Qureshi A.I., Suri M.F., Yahia A.M., Suarez J.I., Guterman L.R., Hopkins L.N., Tamargo R.J. Risk factors for subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2001;49:607-612.

23. Schievink W.I. Marfan syndrome and intracranial aneurysms. Stroke. 1999;30:2767-2768.

24. Sudhesan A., Rajappa M., Chandrashekar L. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms (rs699947, rs833061, and rs2010963) and psoriatic risk in south indian tamils. Hum. Immunol. 2017;78(10):657-663. DOI 10.1016/j.humimm.2017.08.004.

25. Tromp G., Weinsheimer S., Ronkainen A., Kuivaniemi H. Molecular basis and genetic predisposition to intracranial aneurysm. Ann. Med. 2014;46(8):597-606. DOI 10.3109/07853890.2014.949299.

26. Xu M., Zhang Y., Tang L., Huang H. Concentration analysis of hypoxiinducible factor-1α; and vascular endothelial growth factor in patients with aortic aneurysm at different stages and its clinical signifcance. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-Grand). 2016;62(1):73-76.

27. Wolanska M., Bankowska-Guszczyn E., Sobolewski K., Kowalewski R. Expression of VEGFs and its receptors in abdominal aortic aneurysm. Int. Angiol. 2015;34(6):520-528.

28. Zhang J., Claterbuck R.E. Molecular genetics of human intracranial aneurysms. Int. J. Stroke. 2008;3(4):272-287. DOI 10.1111/j.1747-4949.