Выявление и анализ динамических паттернов суточной экспрессии генов млекопитающих

Целью исследования было выявление и анализ паттернов суточной динамики экспрессии генов, различающихся по форме кривой. Можно ожидать, что сходство паттернов суточной экспрессии генов (формы кривой) является отражением синхронизации экспрессии генов общими внешними и внутренними сигналами или участия в сходных биологических процессах. Разные сигналы, имеющие суточную динамику (свет, активность, питание, стресс, температура и т. д.), могут воздействовать на разные уровни регуляции экспрессии, что может проявляться в различной форме паттернов суточной экспрессии генов. Работа выполнена с использованием экспериментальных данных по экспрессии генов на уровне трансляции (профилирование рибосом) в печени и почках мыши (GSE67305 и GSE81283). Для выявления генов с суточным ритмом экспрессии был использован однофакторный дисперсионный анализ. Предложен подход к выявлению сходных по форме кривых суточной динамики экспрессии генов на основе кластерного анализа. Расстояние между генами рассчитывалось путем выравнивания фаз и поиска максимальной по циклическому сдвигу кросс­корреляции между паттернами суточной экспрессии этих генов. Данный подход позволил выявить гены, имеющие не только паттерны экспрессии с одним максимумом (синусоидальные, асимметричные со смещением влево или вправо, импульсные), но и сложные композитные сигналы с несколькими экстремумами. В результате впервые выявлены группы генов, объединенных по сходству формы кривой суточной экспрессии, без учета их фазовых характеристик. Функциональный анализ обогащения терминами генной онтологии групп генов с резко различающимися паттернами суточной экспрессии (синусоидальными и импульсными) в почках и печени мыши показал, что группа генов с синусоидальным паттерном суточной экспрессии в большей мере ассоциирована с регуляцией циркадного ритма и метаболизма. Группа генов с импульсным паттерном суточной экспрессии в значительной степени связана с защитными функциями организма, требующими формирования быстрого ответа. Показана информативность анализа динамических паттернов кривых суточной динамики экспрессии генов для функционального описания генов. Выделенные динамические паттерны суточной экспрессии имеют большое значение для дальнейшего изучения сложной циркадной регуляции, синхронизации и взаимодействия биологических процессов с суточной динамикой в организме млекопитающих.

1. Подколодный Н.Л., Твердохлеб Н.Н., Подколодная О.А. Анализ циркадного ритма биологических процессов в печени и почках мыши. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2017;21(8): 903-910. DOI 10.18699/VJ17.311.

2. Adamovich Y., Ladeuix B., Golik M., Koeners M.P., Asher G. Rhythmic oxygen levels reset circadian clocks through HIF1α. Cell Metab. 2017;25(1):93¬101. DOI 10.1016/j.cmet.2016.09.014.

3. Atger F., Mauvoisin D., Weger B., Gobet C., Gachon F. Regulation of mammalian physiology by interconnected circadian and feeding rhythms. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2017;8:42. DOI 10.3389/fendo.2017.00042.eCollection 2017.

4. Castelo-Szekely V., Arpat A.B., Janich P., Gatfeld D. Translational contributions to tissue specifcity in rhythmic and constitutive gene expression. Genome Biol. 2017;18(1):116.

5. Cermakian N., Westfall S., Kiessling S. Circadian clocks and inflammation: reciprocal regulation and shared mediators. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2014;62(4):303-318. DOI 10.1007/s00005-014-0286-x. Epub 2014 Apr 1.

6. de Goede P., Wefers J., Brombacher E.C., Schrauwen P., Kalsbeek A. Circadian rhythms in mitochondrial respiration. J. Mol. Endocrinol. 2018;60(3):R115-R130. DOI 10.1530/JME-17-0196. Epub 2018 Jan 29.

7. Firsov D., Bonny O. Circadian rhythms and the kidney. Nat. Rev. Nephrol. 2018;14(10):626-635. DOI 10.1038/s41581-018-0048-9.

8. Flôres D.E., Bettilyon C.N., Yamazaki S. Period-independent novel circadian oscillators revealed by timed exercise and palatable meals. Sci. Rep. 2016;6:21945. DOI 10.1038/srep21945.

9. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources. Nat. Protoc. 2009;4:44-57.

10. Ingolia N.T. Ribosome profling: new views of translation, from single codons to genome scale. Nat. Rev. Genet. 2014;15(3):205-213. Epub 2014; Jan 28. DOI 10.1038/nrg3645.

11. Janich P., Arpat A.B., Castelo-Szekely V., Lopes M., Gatfeld D. Ribosome profling reveals the rhythmic liver translatome and circadian clock regulation by upstream open reading frames. Genome Res. 2015;25(12):1848-1859.

12. Kornmann B., Schaad O., Bujard H., Takahashi J.S., Schibler U. System-driven and oscillator-dependent circadian transcription in mice with a conditionally active liver clock. PLoS Biol. 2007;5(2):e34. DOI 10.1371/journal.pbio.0050034.

13. Laing E.E., Johnston J.D., Möller-Levet C.S., Bucca G., Smith C.P., Dijk D.J., Archer S.N. Exploiting human and mouse transcriptomic data: Identifcation of circadian genes and pathways influencing health. Bioessays. 2015;37(5):544-556. DOI 10.1002/bies.201400193.

14. Mendoza-Viveros L., Bouchard-Cannon P., Hegazi S., Cheng A.H., Pastore S., Cheng H.M. Molecular modulators of the circadian clock: lessons from flies and mice. Cell Mol. Life Sci. 2017;74(6):1035- 1059. DOI 10.1007/s00018-016-2378-8.

15. Reinke H., Saini C., Fleury-Olela F., Dibner C., Benjamin I.J., Schibler U. Differential display of DNA-binding proteins reveals heat-shock factor 1 as a circadian transcription factor. Genes Dev. 2008;22(3):331-345. DOI 10.1101/gad.453808.

16. Ribas-Latre A., Eckel¬Mahan K. Interdependence of nutrient metabolism and the circadian clock system: Importance for metabolic health. Mol. Metab. 2016;14;5(3):133-152. DOI 10.1016/j.molmet.2015.12.006.

17. Ripperger J.A., Brown S.A. Transcriptional Regulation of Circadian Clocks. In: Albrecht U. (Ed.) The Circadian Clock. N. Y.: Springer, 2010;37-78.

18. Smircich P., Eastman G., Bispo S., Duhagon M.A., Guerra-Slompo E.P., Garat B., Goldenberg S., Munroe D.J., Dallagiovanna B., Holetz F., Sotelo-Silveira J.R. Ribosome profling reveals translation control as a key mechanism generating differential gene expression in Trypanosoma cruzi. BMC Genomics. 2015;16:443. DOI 10.1186/s12864-015-1563-8.

19. Statistics and Machine Learning Toolbox™ User’s Guide. 2018. The Math Works, Inc. https://uk.mathworks.com/help/pdf_doc/stats/stats.pdf

20. Sulli G., Manoogian E.N.C., Taub P.R., Panda S. Training the circadian clock, clocking the drugs, and drugging the clock to prevent, manage, and treat chronic diseases. Trends Pharmacol. Sci. 2018;39(9):812- 827. DOI 10.1016/j.tips.2018.07.003. Epub 2018 Jul 27.

21. Wu Y., Tang D., Liu N., Xiong W., Huang H., Li Y., Ma Z., Zhao H., Chen P., Qi X., Zhang E.E. Reciprocal regulation between the circadian clock and hypoxia signaling at the genome level in mammals. Cell Metab. 2017;25(1):73¬85. DOI 10.1016/j.cmet.2016.09.009.

22. Yan Q., Cellular Rhythms and Networks: Implications for Systems Medicine. (Springer Briefs in Cell Biology). Springer, 2015. DOI 10.1007/978-3-319-22819-8.

23. Zhang R., Lahens N.F., Balance H.I., Hughes M.E., Hogenesch J.B. A circadian gene expression atlas in mammals: implications for biology and medicine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111(45): 16219-16224. PMID 25349387. DOI 10.1073/pnas.1408886111.

24. Zhou B., Zhang Y., Zhang F., Xia Y., Liu J., Huang R., Wang Y., Hu Y., Wu J., Dai C., Wang H., Tu Y., Peng X., Wang Y., Zhai Q. CLOCK/ BMAL1 regulates circadian change of mouse hepatic insulin sensitivity by SIRT1. Hepatology. 2014;59(6):2196-206. DOI 10.1002/hep.26992.