Приоритизация генов, ассоциированных с патогенезом лейкоза у крупного рогатого скота

Перспективным подходом для искоренения инфекционных болезней сельскохозяйственных животных, особенно при отсутствии эффективных методов лечения и профилактики, считается направленная селекция по генетическим маркерам (однонуклеотидным полиморфизмам, минисателлитам). Вирус лейкоза крупного рогатого скота (ВЛКРС) распространен по всему миру и представляет одну из основных проблем для развития животноводства и продовольственной безопасности в России. Однако, как показали недавние полногеномные исследования, чувствительность/резистентность к инфекции ВЛКРС носит полигенный характер. Целью исследования было создание каталога генов крупного рогатого скота и других видов млекопитающих, вовлеченных в процесс патогенеза инфекции ВЛКРС, и приоритизация генов каталога с помощью методов биоинформатики. Путем ручного сбора информации из открытых источников нами создан каталог генов крупного рогатого скота и других видов млекопитающих, вовлеченных в процесс патогенеза инфекции ВЛКРС, включающий 446 генов. Приоритизацию генов каталога осуществляли на основе следующих критериев: 1) ген ассоциирован с лейкозом по данным полногеномного анализа ассоциаций; 2) ген ассоциирован с лейкозом по данным анализа ассоциаций «случай–контроль»; 3) роль гена в развитии лейкоза изучена в экспериментах по нокауту у мышей; 4) белок, кодируемый геном, участвует в белок-белковых взаимодействиях с вирусной частицей либо отдельным вирусным белком; 5) ген имеет аннотацию терминами Gene Ontology, которые являются перепредставленными для данного списка генов; 6) ген участвует в биологических путях из баз KEGG или REACTOME, которые являются перепредставленными для данного списка генов; 7) белок, кодируемый геном, имеет неслучайно высокое количество белокбелковых взаимодействий с белками, кодируемыми другими генами из каталога. На основе каждого критерия гену присваивали ранг. Затем ранги суммировали и определяли общий ранг. Приоритизация списка, включающего 446 генов, позволила выделить пять наиболее вероятных генов-кандидатов (TNF, LTB, BOLA-DQA1, BOLA-DRB3, ATF2), которые могут влиять на чувствительность/устойчивость крупного рогатого скота к заболеванию лейкозом.

1. Abdalla E.A., Peñagaricano F., Byrem T.M., Weigel K.A., Rosa G.J. Genome-wide association mapping and pathway analysis of leukosis incidence in a US Holstein cattle population. Anim. Genet. 2016; 47(4):395-407. https://doi.org/10.1111/age.12438.

2. Abdalla E.A., Rosa G.J., Weigel K.A., Byrem T. Genetic analysis of leukosis incidence in United States Holstein and Jersey populations. J. Dairy Sci. 2013;96(9):6022-6029. https://doi.org/10.3168/jds.2013-6732.

3. Barez P.Y., de Brogniez A., Carpentier A., Gazon H., Gillet N., Gutiérrez G., Hamaidia M., Jacques J.R., Perike S., Neelature Sriramareddy S., Renotte N., Staumont B., Reichert M., Trono K., Willems L. Recent Advances in BLV Research. Viruses. 2015;7:6080-6088. https://doi.org/10.3390/v7112929.

4. Bishop S.C. Disease Genetics: Successes, Challenges and Lessons Learnt. Proc. 10th World Congr. Genet. Appl. to Livest. Prod., 2014.

5. Brym P., Bojarojc-Nosowicz B., Olenski K., Hering D.M., Rusc A., Kaczmarczyk E., Kaminski S. Genome-wide association study for host response to bovine leukemia virus in Holstein cows. Vet. Immunol. Immunopathol. 2016;175:24-35. https://doi.org/10.1016/j.vetimm.2016.04.012.

6. Carignano H.A., Roldan D.L., Beribe M.J., Raschia M.A., Amadio A., Nani J.P., Gutierrez G., Alvarez I., Trono K., Poli M.A., Miretti M.M. Genome-wide scan for commons SNPs affecting bovine leukemia virus infection level in dairy cattle. BMC Genomics. 2018;19:142. https://doi.org/10.1186/s12864-018-4523-2.

7. Coffn J.M., Hughes S.H., Varmus H.E. (Eds.). Retroviruses. N. Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2002.

8. Crowe P.D., VanArsdaleT.L., Walter B.N., Ware C.F., Hession C., Ehrenfels B., Browning J.L., Din W.S., Goodwin R.G., Smith C.A. A lymphotoxin-beta-specifc receptor. Science. 1994;264(5159):707-710.

9. FAO. The State of the World’s Animal Genetic Resources for Food and Agriculture. Commission on genetic resources for food and agriculture organization of the United Nations. Rome, 2007. Available at http://www.fao.org/docrep/010/a1250e/a1250e00.htm

10. Gutiérrez G., Lomonaco M., Alvarez I., Fernandez F., Trono K. Characterization of colostrum from dams of BLV endemic dairy herds. Vet. Microbiol. 2015;177:366-369. https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2015.03.001.

11. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources. Nat. Protoc. 2009;4:44-57. https://doi.org/10.1038/nprot.2008.211.

12. Ignatieva E.V., Igoshin A.V., Yudin N.S. A database of human genes and a gene network involved in response to tick-borne encephalitis virus infection. BMC Evol. Biol. 2017;17(Suppl.2):259. https://doi.org/10.1186/s12862-017-1107-8.

13. Juliarena M.A., Poli M., Sala L., Ceriani C., Gutierrez S., Dolcini G., Rodríguez E.M., Marino B., Rodríguez-Dubra C., Esteban E.N. Association of BLV infection profles with alleles of the BoLADRB3.2 gene. Anim. Genet. 2008;39:432-438. https://doi.org/10.1111/j.1365-2052.2008.01750.x.

14. Kim J.Y., Moon S.M., Ryu H.J., Kim J.J., Kim H.T., Park C., Kimm K., Oh B., Lee J.K. Identifcation of regulatory polymorphisms in the TNF-TNF receptor superfamily. Immunogenetics. 2005;57(5):297-303.

15. Koeck A., Miglior F., Kelton D.F., Schenkel F.S. Health recording in Canadian Holsteins: data and genetic parameters. J. Dairy Sci. 2012; 95:4099-4108.

16. Konnai S., Usui T., Ikeda M., Kohara J., Hirata T., Okada K., Ohashi K., Onuma M. Tumor necrosis factor-alpha genetic polymorphism may contribute to progression of bovine leukemia virus-infection. Microbes Infect. 2006;8(8):2163-2171.

17. Kotlyar M., Pastrello C., Sheahan N., Jurisica I. Integrated interactions database: tissue-specifc view of the human and model organism interactomes. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D536-D541. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1115.

18. Lendez P.A., Passucci J.A., Poli M.A., Gutierrez S.E., Dolcini G.L., Ceriani M.C. Association of TNF-α gene promoter region polymorphisms in bovine leukemia virus (BLV)-infected cattle with different proviral loads. Arch. Virol. 2015;160(8):2001-2007. https://doi.org/10.1007/s00705-015-2448-5.

19. Lewin H.A. Host genetic mechanism of resistance and susceptibility to a bovine retroviral infection. Anim. Biotechnol. 1994;5:183-191. https://doi.org/10.1080/10495399409525820.

20. Medrano F.J., Leal M., Arienti D., Rey C., Zagliani A., Torres Y., Sanchez-Quijano A., Lissen E., Clerici M. Tumor necrosis factor beta and soluble APO-1/Fas independently predict progression to AIDS in HIV-seropositive patients. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1998;14:835-843.

21. Miyasaka T., Takeshima S.N., Jimba M., Matsumoto Y., Kobayashi N., Matsuhashi T., Sentsui H., Aida Y. Identifcation of bovine leukocyte antigen class II haplotypes associated with variations in bovine leukemia virus proviral load in Japanese Black cattle. Tissue Antigens. 2013;81:72-82. https://doi.org/10.1111/tan.12041.

22. Müller C., Coffey T.J., Koss M., Teifke J.P., Langhans W., Werling D. Lack of TNF alpha supports persistence of a plasmid encoding the bovine leukaemia virus in TNF-/- mice. Vet. Immunol. Immunopathol. 2003;92:15-22.

23. Nakamura T., Tashiro K., Nazarea M., Nakano T., Sasayama S., Honjo T. The murine lymphotoxin-beta receptor cDNA: isolation by the signal sequence trap and chromosomal mapping. Genomics. 1995; 30(2):312-319.

24. Onder L., Danuser R., Scandella E., Firner S., Chai Q., Hehlgans T., Stein J.V., Ludewig B. Endothelial cell-specifc lymphotoxin-β receptor signaling is critical for lymph node and high endothelial venule formation. J. Exp. Med. 2013;210(3):465-473. https://doi.org/10.1084/jem.20121462.

25. Rodríguez S.M., Florins A., Gillet N., de Brogniez A., Sánchez-Alcaraz M.T., Boxus M., Boulanger F., Gutiérrez G., Trono K., Alvarez I., Vagnoni L., Willems L. Preventive and therapeutic strategies for bovine leukemia virus: lessons for HTLV. Viruses. 2011;3:1210- 1248. https://doi.org/10.3390/v3071210.

26. Stepanova T.V. Analysis of the economic damage caused by bovine leukemia from 2010 to 2014 in the Russian Federation. Russ. J. Agric. Socio-Economic Sci. 2016;8(56):49-56. https://doi.org/10.18551/rjoas.2016-08.08.

27. Vsevolozhskaya O.A., Zaykin D.V. Put the odds on your side: a new measure for epidemiological associations. 2018. https://arxiv.org/pdf/1806.04251.pdf

28. Willems L., Kettmann R., Chen G., Portetelle D., Burny A., Derse D. A cyclic AMP-responsive DNA-binding protein (CREB2) is a cellular transactivator of the bovine leukemia virus long terminal repeat. J. Virol. 1992;66:766-772.

29. Xu A., van Eijk M.J., Park C., Lewin H.A. Polymorphism in BoLADRB3 exon 2 correlates with resistance to persistent lymphocytosis caused by bovine leukemia virus. J. Immunol. 1993;151:6977-6985.