Роль гена Kaiso в развитии воспаления у мышей с дефицитом Муцина-2

Количество людей с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) в мире постоянно увеличивается. Важными в этиологии заболевания являются генетические, средовые и иммунологические факторы. Однако механизм развития заболевания и эффективные способы борьбы с ним до сих пор не найдены. Для решения этих проблем используют различные модели на животных. Самыми перспективными считаются трансгенные модели, у которых нарушена работа отдельных генов. Для изучения ВЗК в качестве одной из таких моделей используют мышей с нуль-мутацией гена Muc2, кодирующего белок Муцин-2, который участвует в формировании защитного муцинового слоя в тонкой и толстой кишке. В процессе развития ВЗК и связанных с ними онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта принимает участие ряд транскрипционных факторов, которые меняют профиль экспрессии генов кишки. Один из них – транскрипционный фактор Kaiso, содержащий домен «цинковые пальцы» и способный связываться с метилированной ДНК. В настоящей работе мы оценили роль белка Kaiso в развитии воспаления кишечника на примере экспериментальной модели мышей C57BL/6Muc2-/-Kaiso-/-. Нами было показано, что у мышей с нарушенной барьерной функцией кишечника при развитии процессов, схожих с ВЗК у людей, развиваются воспалительные реакции, такие как повышение уровня экспрессии генов Il1, Tnf и Il17a. Отсутствие транскрипционного фактора Kaiso у мышей с дефицитом Муцина-2 вызывает снижение уровня экспрессии только генов Cox2 и Tff3. Возможно, снижение экспрессии гена, кодирующего циклооксигеназу-2, может приводить к уменьшению экспрессии антибактериального фактора Trefoil factor 3. Белок Kaiso на экспериментальной модели ВЗК не оказывал значимой роли в регуляции провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли и интерлейкинов 1 и 17.

1. Benchimol E.I., Fortinsky K.J., Gozdyra P., Van den Heuvel M., Van Limbergen J., Griffths A.M. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: A systematic review of international trends. Inflamm. Bowel Dis. 2011;17(1):423-439. DOI 10.1002/ibd.21349.

2. Bergstrom K.S.B., Kissoon-Singh V., Gibson D.L., Ma C., Montero M., Sham H.P., Vallance B.A. Muc2 protects against lethal infectious colitis by disassociating pathogenic and commensal bacteria from the colonic mucosa. PLoS Pathog. 2010;6(5):e1000902. DOI 10.1371/journal.ppat.1000902.

3. Burger-van Paassen N., van der Sluis M., Bouma J., Korteland-van Male A.M., Lu P., Van Seuningen I., Boehm G., van Goudoever J.B., Renes I.B. Colitis development during the suckling-weaning transition in mucin Muc2-defcient mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011;301(4):G667-G678. DOI 10.1152/ajpgi.00199.2010.

4. Caprioli F., Marafni I., Facciotti F., Pallone F., Monteleone G. Th17 immune response in IBD: A new pathogenic mechanism. J. Crohns Colitis. 2008;2(4):291-295. DOI 10.1016/j.crohns.2008.05.004.

5. Cross R.K., Wilson K.T. Nitric oxide in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2003;9(3):179-189. DOI 10.1097/00054725-200305000-00006.

6. Foltz C.J., Fox J.G., Cahill R., Murphy J.C., Yan L., Shames B., Schauer D.B. Spontaneous inflammatory bowel disease in multiple mutant mouse lines: association with colonization by Helicobacter hepaticus. Helicobacter. 1998;3(2):69-78.

7. Guihot G., Guimbaud R., Bertrand V., Narcy-Lambare B., Couturier D., Duée P.H., Chaussade S., Blachier F. Inducible nitric oxide synthase activity in colon biopsies from inflammatory areas: correlation with inflammation intensity in patients with ulcerative colitis but not with Crohn’s disease. Amino Acids. 2000;18(3):229-237.

8. Holleran G., Lopetuso L., Petito V., Graziani C., Ianiro G., McNamara D., Gasbarrini A., Scaldaferri F. The innate and adaptive immune system as targets for biologic therapies in inflammatory bowel disease. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(10):E2020. DOI 10.3390/ijms18102020.

9. Kopp Z.A., Jain U., Limbergen J.V., Stadnyk A.W. Do antimicrobial peptides and complement collaborate in the intestinal mucosa? Front. Immunol. 2015;6:17. DOI 10.3389/fmmu.2015.00017.

10. Lopes E.C., Valls E., Figueroa M.E., Mazur A., Meng F.G., Chiosis G., Laird P.W., Schreiber-Agus N., Greally J.M., Prokhortchouk E., Melnick A. Kaiso contributes to DNA methylation-dependent silencing of tumor suppressor genes in colon cancer cell lines. Cancer Res. 2008;68(18):7258-7263. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-08-0344.

11. Mähler (Convenor) M., Berard M., Feinstein R., Gallagher A., IllgenWilcke B., Pritchett-Corning K., Raspa M. FELASA recommendations for the health monitoring of mouse, rat, hamster, guineapig and rabbit colonies in breeding and experimental units. Lab. Anim. 2014; 48:178-192. DOI 10.1177/0023677213516312.

12. Martens E.C., Koropatkin N.M., Smith T.J., Gordon J.I. Complex glycan catabolism by the human gut microbiota: The bacteroidetes Sus-like paradigm. J. Biol. Chem. 2009;284(37):24673-24677. DOI 10.1074/jbc.R109.022848.

13. Morgan X.C., Tickle T.L., Sokol H., Gevers D., Devaney K.L., Ward D.V., Huttenhower C. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol. 2012;13(9):R79. DOI 10.1186/gb-2012-13-9-r79.

14. O’Connor W., Kamanaka M., Booth C.J., Town T., Nakae S., Iwakura Y., Kolls J.K., Flavell R.A. A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation. Nat. Immunol. 2009;10:603-610. DOI 10.1038/ni.1736.

15. Parisi A., Lacour F., Giordani L., Colnot S., Maire P., Le Grand F. APC is required for muscle stem cell proliferation and skeletal muscle tissue repair. J. Cell Biol. 2015;210(5):717-726. DOI 10.1083/jcb. 201501053.

16. Podolsky D.K., Lynch-Devaney K., Stow J.L., Oates P., Murgue B., DeBeaumont M., Sands B.E., Mahida Y.R. Identifcation of human intestinal trefoil factor. Goblet cell-specifc expression of a peptide targeted for apical secretion. J. Biol. Chem. 1993;268(9):6694- 6702.

17. Prokhortchouk A., Hendrich B., Jørgensen H., Ruzov A., Wilm M., Georgiev G., Bird A., Prokhortchouk E. The p120 catenin partner Kaiso is a DNA methylation-dependent transcriptional repressor. Genes Dev. 2001;15(13):1613-1618. DOI 10.1101/gad.198501.

18. Shattuck-Brandt R.L., Varilek G.W., Radhika A., Yang F., Washington M.K., Dubois R.N. Cyclooxygenase-2 expression is increased in the subepithelial myofbroblasts of colon and cecal carcinomas from IL-10 (-/-) mice. Gastroenterology. 2000;118:337-345.

19. Shi L., Zhou P.-H., Xi J.-L., Yu H.-G., Zhang B-H. Recombinant human Trefoil factor 3 ameliorates bowel injury: its anti-inflammatory effect on experimental necrotizing enterocolitis. Int. J. Pept. 2014; 2014:634135. DOI 10.1155/2014/634135.

20. Singer I.I., Kawka D.W., Schloemann S., Tessner T., Riehl T., Stenson W.F. Cyclooxygenase 2 is induced in colonic epithelial cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1998;115:297-306.

21. Strober W., Zhang F., Kitani A., Fuss I., Fichtner-Feigl S. Proinflammatory cytokines underlying the inflammation of Crohn’s disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2010;26(4):310-317. DOI 10.1097/MOG. 0b013e328339d099.

22. Taupin D., Podolsky D.K. Trefoil factors: initiators of mucosal healing. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003;4(9):721-732. DOI 10.1038/nrm1203.

23. Vermeulen J.F., van de Ven R.A., Ercan C., van der Groep P., van der Wall E., Bult P., Christgen M., Lehmann U., Daniel J., van Diest P.J., Derksen P.W.B. Nuclear Kaiso expression is associated with high grade and triple-negative invasive breast cancer. PLoS One. 2012;7: e37864. DOI 10.1371/journal.pone.0037864.

24. Wang D., Dubois R.N. The role of COX-2 in intestinal inflammation and colorectal cancer. Oncogene. 2010;29(6):781-788. DOI 10.1038/onc.2009.421.

25. Wang H., Liu W., Black S., Turner O., Daniel J.M., Dean-Colomb W., He Q.P., Davis M., Yates C. Kaiso, a transcriptional repressor, promotes cell migration and invasion of prostate cancer cells through regulation of miR-31 expression. Oncotarget. 2016;7(5):5677-5689. DOI 10.18632/oncotarget.6801.

26. Yang X.O., Chang S.H., Park H., Nurieva R., Shah B., Acero L., Wang Y.H., Schluns K.S., Broaddus R.R., Zhu Zh., Dong Ch. Regulation of inflammatory responses by IL-17F. J. Exp. Med. 2008; 205(5):1063-1075. DOI 10.1084/jem.20071978.