Влияние физической активности на структурную асимметрию гиппокампа мыши

Актуальность исследований взрослого нейрогенеза очевидна в связи с потенциальной возможностью использования новых нейронов для замещения нейронов, утраченных в процессе жизни. Несмотря на значительные усилия, мало что известно о конечной судьбе этих клеток, функциональной значимости их связей и регуляции их развития. Физическая активность значительно повышает в зубчатой извилине гиппокампа количество делящихся прогениторов, которые далее преобразуются в новые нейроны. Существующие иммуногистохимические методы маркировки новых нейронов не позволяют проследить временную динамику изменений объемов структур мозга у одного и того же животного, индуцированных внешними воздействиями, такими как добровольные физические нагрузки. Это делает актуальной задачу разработки и совершенствования методов долговременного контроля изменений, которые происходят во взрослом гиппокампе вследствие индукции нейрогенеза. Основной целью настоящей работы было с помощью магнитно­резонансной томографии на сверхвысокопольном томографе неинвазивно проследить временную динамику изменений объемов гиппокампа у одних и тех же животных, имевших добровольные физические нагрузки, которые, как известно, инициируют нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа. Обнаружено, что добровольные физические нагрузки не изменяли общий объем гиппокампа мыши. Однако разница в соотношении объемов между правой и левой частями гиппокампа была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой. Проведены реконструкция и анализ белок­белковых взаимодействий, которые обеспечивают выживание большего количества новых нейронов и их интеграцию в существующие нейрональные сети в гиппокампе. Предложенный подход позволяет неинвазивно регистрировать изменения, в том числе лево­правую асимметрию по соотношению объемов этих парных структур мозга.

1. Akers K.G., Martinez-Canabal A., Restivo L., Yiu A.P., De Cristofaro A., Hsiang H.L., Wheeler A.L., Guskjolen A., Niibori Y., Shoji H., Ohira K., Richards B.A., Miyakawa T., Josselyn S.A., Frankland P.W. Hippocampal neurogenesis regulates forgetting during adulthood and infancy. Science. 2014;344(6184):598-602. https://doi.org/10.1126/science.1248903.

2. Anai M., Shojima N., Katagiri H., Ogihara T., Sakoda H., Onishi Y., Ono H., Fujishiro M., Fukushima Y., Horike N., Viana A., Kikuchi M., Noguchi N., Takahashi S., Takata K., Oka Y., Uchijima Y., Kurihara H., Asano T. A novel protein kinase B (PKB)/AKT-binding protein enhances PKB kinase activity and regulates DNA synthesis. J. Biol. Chem. 2005;280(18):18525-18535. https://doi.org/10.1074/jbc.M500586200.

3. Bhatt D.H., Zhang S., Gan W.B. Dendritic spine dynamics. Annu. Rev. Physiol. 2009;71:261-282. https://doi.org/10.1146/annurev.physiol.010908.163140.

4. Brown J., Cooper-Kuhn C.M., Kempermann G., Van Praag H., Winkler J., Gage F.H., Kuhn H.G. Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis. Eur. J. Neurosci. 2003;17(10):2042-2046.

5. Christie B.R., Cameron H.A. Neurogenesis in the adult hippocampus. Hippocampus. 2006;16(3):199-207. https://doi.org/10.1002/hipo.20151.

6. Dayer A.G., Ford A.A., Cleaver K.M., Yassaee M., Cameron H.A. Short-term and long-term survival of new neurons in the rat dentate gyrus. J. Comp. Neurol. 2003;460(4):563-572. https://doi.org/10.1002/cne.10675.

7. Deng W., Saxe M.D., Gallina I.S., Gage F.H. Adult-born hippocampal dentate granule cells undergoing maturation modulate learning and memory in the brain. J. Neurosci. 2009;29(43):13532-13542. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3362-09.2009.

8. Deshpande A., Bergami M., Ghanem A., Conzelmann K.K., Lepier A., Götz M., Beninger B. Retrograde monosynaptic tracing reveals the temporal evolution of inputs onto new neurons in the adult dentate gyrus and olfactory bulb. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013;110(12): E1152-E1161. https://doi.org/10.1073/pnas.1218991110.

9. Drew L.J., Fusi S., Hen R. Adult neurogenesis in the mammalian hippocampus: why the dentate gyrus? Learn. Mem. 2013;20(12):710-729. https://doi.org/10.1101/lm.026542.112.

10. Duan X., Chang J.H., Ge S., Faulkner R.L., Kim J.Y., Kitabatake Y., Liu X.B., Yang C.H., Jordan J.D., Ma D.K., Liu C.Y., Ganesan S., Cheng H.J., Ming G.L., Lu B., Song H. Disrupted-in-schizophrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain. Cell. 2007;130(6):1146-1158. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.07.010.

11. El-Gaby M., Shipton O.A., Paulsen O. Synaptic plasticity and memory: new insights from hippocampal left-right asymmetries. Neuroscientist. 2015;21(5):490-502. https://doi.org/10.1177/1073858414550658.

12. Enomoto A., Murakami H., Asai N., Morone N., Watanabe T., Kawai K., Murakumo Y., Usukura J., Kaibuchi K., Takahashi M. Akt/PKB regulates actin organization and cell motility via Girdin/APE. Dev. Cell. 2005;9(3):389-402. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2005.08.001.

13. Faulkner R.L., Jang M.H., Liu X.B., Duan X., Sailor K.A., Kim J.Y., Ge S., Jones E.G., Ming G.L., Song H., Cheng H.J. Development of hippocampal mossy fber synaptic outputs by new neurons in the adult brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105(37):14157-14162. https://doi.org/10.1073/pnas.0806658105.

14. Fournier N.M., Duman R.S. Role of vascular endothelial growth factor in adult hippocampal neurogenesis: implications for the pathophysiology and treatment of depression. Behav. Brain Res. 2012;227(2): 440-449. https://doi.org/10.1016/J.BBR.2011.04.022.

15. Fukuda S., Kato F., Tozuka Y., Yamaguchi M., Miyamoto Y., Hisatsune T. Two distinct subpopulations of nestin-positive cells in adult mouse dentate gyrus. J. Neurosci. 2003;23(28):9357-9366.

16. Haber M., Zhou L., Murai K.K. Cooperative astrocyte and dendritic spine dynamics at hippocampal excitatory synapses. J. Neurosci. 2006;26(35):8881-8891. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1302-06.2006.

17. Huang J., Manning B.D. A complex interplay between Akt, TSC2 and the two mTOR complexes. Biochem. Soc. Trans. 2009;37(Pt. 1): 217-222. https://doi.org/10.1042/BST0370217.

18. Kim J.Y., Duan X., Liu C.Y., Jang M.H., Guo J.U., Pow-anpongkul N., Kang E., Song H., Ming G.L. DISC1 regulates new neuron development in the adult brain via modulation of AKT-mTOR signaling through KIAA1212. Neuron. 2009;63(6):761-773. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.08.008.

19. Kitamura T., Asai N., Enomoto A., Maeda K., Kato T., Ishida M., Jiang P., Watanabe T., Usukura J., Kondo T., Costantini F., Murohara T., Takahashi M. Regulation of VEGF-mediated angiogenesis by the Akt/PKB substrate Girdin. Nat. Cell. Biol. 2008;10(3):329- 337. https://doi.org/10.1038/ncb1695.

20. Knott G.W., Holtmaat A., Wilbrecht L., Welker E., Svoboda K. Spine growth precedes synapse formation in the adult neocortex in vivo. Nat. Neurosci. 2006;9(9):1117-1124. https://doi.org/10.1038/nn1747.

21. Kronenberg G., Reuter K., Steiner B., Brandt M.D., Jessberger S., Yamaguchi M., Kempermann G. Subpopulations of proliferating cells of the adult hippocampus respond differently to physiologic neurogenic stimuli. J. Comp. Neurol. 2003;467(4):455-463. https://doi.org/10.1002/cne.10945.

22. Lerch J.P., Yiu A.P., Martinez-Canabal A., Pekar T., Bohbot V.D., Frankland P.W., Henkelman R.M., Josselyn S.A., Sled J.G. Maze training in mice induces MRI-detectable brain shape changes specifc to the type of learning. Neuroimage. 2011;54(3):2086-2095. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2010.09.086.

23. Muramatsu R., Ikegaya Y., Matsuki N., Koyama R. Neonatally born granule cells numerically dominate adult mice dentate gyrus. Neuroscience. 2007;148(3):593-598. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2007.06.040.

24. Nakai T., Nagai T., Tanaka M., Itoh N., Asai N., Enomoto A., Asai M., Yamada S., Saifullah A.B., Sokabe M., Takahashi M., Yamada K. Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: a potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor. J. Neurosci. 2014;34(45):14995-5008. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2228-14.2014.

25. Ortiz-López L., Vega-Rivera N.M., Babu H., Ramírez-Rodríguez G.B. Brain-derived neurotrophic factor induces cell survival and the migration of murine adult hippocampal precursor cells during differentiation in vitro. Neurotox. Res. 2017;31(1):122-135. https://doi.org/10.1007/S12640-016-9673-X.

26. Palmer T.D., Willhoite A.R., Gage F.H. Vascular niche for adult hippocampal neurogenesis. J. Comp. Neurol. 2000;425(4):479-494.

27. Patten A.R., Sickmann H., Hryciw B.N., Kucharsky T., Parton R., Kernick A., Christie B.R. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn. Mem. 2013;20(11): 642-647. https://doi.org/10.1101/Lm.030635.113.

28. Sarbassov D.D., Guertin D.A., Ali S.M., Sabatini D.M. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science. 2005;307(5712):1098-1101. https://doi.org/10.1126/science.1106148.

29. Schnyder S., Handschin C. Skeletal muscle as an endocrine organ: PGC-1α, myokines and exercise. Bone. 2015;80:115-125. https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.02.008.

30. Seri B., García-Verdugo J.M., Collado-Morente L., McEwen B.S., Alvarez-Buylla A. Cell types, lineage, and architecture of the germinal zone in the adult dentate gyrus. J. Comp. Neurol. 2004;478(4):359- 378. https://doi.org/10.1002/cne.20288.

31. Vanhaesebroeck B., Alessi D.R. The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. Biochem. J. 2000;346(Pt. 3):561-576.

32. Volinia S., Dhand R., Vanhaesebroeck B., MacDougall L.K., Stein R., Zvelebil M.J., Domin J., Panaretou C., Waterfeld M.D. A human phosphatidylinositol 3-kinase complex related to the yeast Vps34pVps15p protein sorting system. EMBO J. 1995;14(14):3339-3348.

33. Yang G., Pan F., Gan W.B. Stably maintained dendritic spines are associated with lifelong memories. Nature. 2009;462(7275):920-924. https://doi.org/10.1038/nature08577.