ЭПИГЕНЕТИКА СЕГОДНЯ И ЗАВТРА

Эпигенетика – наука о наследуемых свойствах организма, которые не связаны с изменением собственно нуклеотидной последовательности ДНК и могут быть не прямо, а опосредованно закодированы в геноме. К числу известных эпигенетических механизмов (сигналов) относятся: энзиматическое метилирование ДНК, гистоновый код (разные энзиматические модификации гистонов – ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование и др.) и замалчивание генов малыми РНК (miRNA, siRNA). Обычно все эти процессы взаимосвязаны и иногда даже частично взаимозаменяемы. Это, скорее всего, служит обеспечению надежности реализации соответствующей эпигенетической сигнализации. Так или иначе эти процессы связаны с изменением структурной и функциональной организации хроматина.Метилирование ДНК у растений и животных, осуществляемое сайт-специфическими ферментами -цитозиновыми ДНК-метилтрансферазами, – приводит к возникновению в ней остатков 5-метилцитозина (m5C) в последовательностях CG, СNG и СNN. У растений открыто еще и адениновое метилирование ДНК. Появление остатков m5C в ДНК существенно сказывается на взаимодействии ДНК с разными, в том числе и регуляторными, белками. Часто метилирование ДНК блокирует связывание ДНК с такими белками и препятствует транскрипции генов, а иногда оно наоборот является обязательным условием для связывания белков. Существуют даже специальные m5CрG ДНК связывающие белки. Связывание таких белков с ДНК аранжирует весь ансамбль белков транскрипционного аппарата и необходимо для его активности.Таким образом, метилирование ДНК может служить сигналом как позитивного, так и негативного контроля за активностью генов. Метилирование ДНК у эукариот видо- и тканеспецифично, оно контролируется гормонами, изменяется с возрастом и является одним из механизмов клеточной и половой дифференцировки. Метилирование ДНК контролирует все генетические процессы (репликация ДНК, репарация, рекомбинация, транскрипция и др.). Нарушение метилирования ДНК и искажение других эпигенетических сигналов приводят к преждевременному старению и таким заболеваниям, как рак, диабет, астма, различные тяжелые психические расстройства и др. Профиль метилирования ДНК изменяется при канцерогенезе, служит надежным диагностическим признаком разных форм рака уже на ранних этапах канцерогенеза. Эпигенетические параметры имеют первостепенное значение для расшифровки механизмов сомаклональной изменчивости, характеристики и идентификации клонов и клеточных культур (стволовые клетки) и их направленной дифференцировки. Целенаправленное изменение метилирования ДНК служит эффективным биотехнологическим средством активации экспрессии генов запасных белков семян у растений и, например, наследуемого увеличения белковости зерна пшениц. Ингибитор метилирования ДНК (5-азацитидин) используется для лечения рака кожи. Разные регуляторы энзиматических модификаций гистонов уже нашли клиническое применение при лечении некоторых болезней человека и животных. Большие надежды возлагаются сегодня на использование специфических малых РНК в терапии рака и других болезней, это преимущественно связывают с направленным ингибированием активности генов, отвечающих за раковую трансформацию клеток и метастазирование. Терапевтическое действие многих коротких биологически активных пептидов во многом может определяться их действием на эпигенетическом уровне. Таким образом, фенотип на самом деле представляет собой продукт совокупной реализации генома и эпигенома. В этой  связи вполне справедливо известное выражение Нобелевского лауреата Питера Медавара «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает». Эпигенетика является бурно развивающейся, очень перспективной наукой XXI в., уже основательно проросшей в передовые биотехнологии, медицину и сельское хозяйство.

1. Александрушкина Н.И., Ротаенко Е.П., Никифорова И.Д. и др. Двухэтапное метилирование генома пшеницы в культуре клеток и в проростке // Биохимия. 1991. Т. 56. С. 361–368.

2. Ашапкин В.В., Кутуева Л.И., Ванюшин Б.Ф. Регулируется ли метилированием транскрипция гена цитозиновой ДНК-метилтрансферазы MET1 у растения Arabidopsis thaliana? // Генетика. 2011. Т. 47. С. 320–331.

3. Бердышев Г.Д., Коротаев Г.К., Боярских Г.В., Ванюшин Б.Ф. Нуклеотидный состав ДНК и РНК соматических тканей горбуши и его изменение в течение нереста // Биохимия. 1967. Т. 32. С. 988–993.

4. Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика // Генетика. 2006. Т. 42. С. 1–14.

5. Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК у растений: механизмы и биологическая роль // Тимирязевские чтения / Ред. В.В. Кузнецов. Ин-т физиологии растений им. К.А. Тимирязева РАН. М.: Наука, 2009. Вып. 69. 77 с.

6. Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. 5-метилцитозин в пиримидиновых последовательностях ДНК растений и животных: специфичность метилирования // Биохимия. 1981. Т. 46. С. 1458–1474.

7. Кирнос М.Д., Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. Двухэтапное метилирование реплицирующегося генома в клетках высших растений // Усп. биол. химии. 1993. Т. 33. С. 148–172.

8. Cпирин А.С., Белозерский А.Н., Шугаева Н.В., Ванюшин Б.Ф. Изучение видовой специфичности нуклеиновых кислот у бактерий // Биохимия. 1957. Т. 22. С. 744–754.

9. Сooney C. Methyl Magic. Kansas City: McMeel, 1999. 253 p. Fedoreyeva L.I., Sobolev D.E., Vanyushin B.F. Wheat endonuclease WEN1 dependent on S-adenosyl-L-methionine and sensitive to DNA methylation status // Epigenetics. 2007. V. 2. P. 50–53.

10. Fedoreyeva L.I., Vanyushin B.F. N6-Adenine DNA-methyltransferase in wheat seedlings // FEBS Lett. 2002. V. 514. P. 305–308.

11. Finnegan E.J., Genger R.K., Kovac K. et al. DNA methylation and the promotion of fl owering by vernalization // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 5824–5829.

12. Holliday R., Pugh J.E. DNA modifi cation mechanisms and gene activity during development // Science. 1975. V. 187. P. 226–232.

13. Matzke M.A., Matzke A.J.M. Homology-dependent gene silencing in transgenic plants: What does it really tell us? // Trends Genet. 1995. V. 11. P. 1–3.

14. Vanyushin B.F., Ashapkin V.V. DNA methylation in higher plants: past, present and future // Biochim. Biophys. Acta. 2011. V. 1809. P. 360–368.

15. Vanyushin B.F., Ashapkin V.V. DNA methylation in plants. N.Y.: Nova Biomedical Books: Nova Science, 2009. 152 p.

16. Vanyushin B.F., Tkacheva S.G., Belozersky A.N. Rare bases in animal DNA // Nature. 1970. V. 225. P. 948–949.

17. Vanyushin B.F., Nemirovsky L.E., Klimenko V.V. et al. The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age specifi city and the changes induced by hydrocortisone and other agents // Gerontologia. 1973. V. 19. P. 138–152.

18. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА

19. Эпигенетика / Ред. С.М. Закиян, В.В. Власов, Е.В. Дементьева. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2012. 592 с.

20. Эпигенетика / Под ред. С.Д. Эллис. М.: Техносфера, 2010. 496 с.