Ассоциация однонуклеотидного полиморфизма rs110861313 в межгенном районе хромосомы 23 с развитием лейкоза у крупного рогатого скота черно-пестрой породы

Недавно с помощью полногеномного анализа ассоциаций было идентифицировано несколько однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), связанных с чувствительностью крупного рогатого скота (КРС) к лейкозу. Однако все эти исследования были выполнены на животных голштинской породы и их гибридах. В связи с этим актуальна проверка информативности выявленных ранее генетических маркеров для российских пород КРС. Целью исследования была проверка ассоциации ОНП rs110861313 в межгенном участке хромосомы 23 с лейкозом у черно-пестрой породы КРС. При гематологическом исследовании крови животных, в сыворотке крови которых серологическими методами обнаружены специфические антитела к вирусу лейкоза КРС, были сформированы три группы: здоровые животные (n = 115), бессимптомные вирусоносители (n = 145) и больные лейкозом животные с персистентным лимфоцитозом (n = 107). Генотипирование ОНП rs110861313 проводили с использованием полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Выявлено достоверное снижение частоты генотипа А/А (11.2 %) у животных с персистентным лимфоцитозом по сравнению с вирусоносителями (27.6 %) (p < 0.002). Частота животных с генотипом С/С у животных с персистентным лимфоцитозом (41.1 %) была достоверно выше, чем у вирусоносителей (21.4 %) (p < 0.001). При этом бессимптомных вирусоносителей можно считать более адекватным контролем, чем здоровых, но не контактировавших с вирусом животных. По данным биоинформатического анализа, устойчивость к инфекции вирусом лейкоза КРС может быть связана с наличием в районе ОНП rs110861313 сайта связывания транскрипционного фактора FOXM1, который экспрессируется в клетках иммунной системы и потенциально может влиять на экспрессию ближайших генов (LY6G5B, GPANK1, ABHD16A, LY6G6F, LY6G6E, CSNK2B, ApoM). Таким образом, нами установлено, что ОНП rs110861313 в межгенном участке хромосомы 23 ассоциирован с развитием лейкоза при инфицировании вирусом лейкоза у животных черно-пестрой породы КРС.

1. Володина Ю.Л., Штиль А.А. Казеинкиназа 2 – универсальный регулятор выживаемости клеток. Молекуляр. биология. 2012; 46(3):423-433.

2. Методические указания по диагностике лейкоза крупного рогатого скота (утв. Минсельхозом РФ 23.08.2000 № 13-7-2/2130). Доступно по адресу: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=EXP&n=371364#08727407013115032. Проверено 18 сентября 2019 г.

3. Юдин Н.С., Бархаш А.В., Максимов В.Н., Игнатьева Е.В., Ромащенко А.Г. Генетическая предрасположенность человека к заболеваниям, вызываемым флавиврусами. Молекуляр. биология. 2018а;52(2):190-209. DOI 10.7868/S0026898418020039.

4. Юдин Н.С., Воевода М.И. Молекулярно-генетические маркеры экономически важных признаков у молочного скота. Генетика. 2015;51(5):600-612. DOI 10.7868/S0016675815050082.

5. Юдин Н.С., Подколодный Н.Л., Агаркова Т.А., Игнатьева Е.В. Приоритизация генов, ассоциированных с патогенезом лейкоза у крупного рогатого скота. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2018б;22(8):1063-1069. DOI 10.18699/VJ18.451.

6. Abdalla E.A., Rosa G.J., Weigel K.A., Byrem T. Genetic analysis of leukosis incidence in United States Holstein and Jersey populations. J. Dairy Sci. 2013;96(9):6022-6029. DOI 10.3168/jds.2013-6732.

7. Brym P., Bojarojć-Nosowicz B., Oleński K., Hering D.M., Ruść A., Kaczmarczyk E., Kamiński S. Genome-wide association study for host response to bovine leukemia virus in Holstein cows. Vet. Immunol. Immunopathol. 2016;175:24-35. DOI 10.1016/j.vetimm.2016.04.012.

8. Burny A., Cleuter Y., Kettmann R., Mammerickx M., Marbaix G., Portetelle D., Broeke A., Willems L., Thomas R. Bovine leukemia: facts and hypotheses derived from the study of an infectious cancer. Vet. Microbiol. 1988;17:197-218.

9. Carignano H.A., Roldan D.L., Beribe M.J., Raschia M.A., Amadio A., Nani J.P., Gutierrez G., Alvarez I., Trono K., Poli M.A., Miretti M.M. Genome-wide scan for commons SNPs affecting bovine leukemia virus infection level in dairy cattle. BMC Genomics. 2018; 19(1):142. DOI 10.1186/s12864-018-4523-2.

10. Ferrer J.F. Bovine lymphosarcoma. Adv. Vet. Sci. Comp. Med. 1980; 24:1-68.

11. Gentles A.J., Newman A.M., Liu C.L., Bratman S.V., Feng W., Kim D., Nair V.S., Xu Y., Khuong A., Hoang C.D., Diehn M., West R.B., Plevritis S.K., Alizadeh A.A. The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers. Nat. Med. 2015; 21(8):938-945. DOI 10.1038/nm.3909.

12. Gillet N., Florins A., Boxus M., Burteau C., Nigro A., Vandermeers F., Balon H., Bouzar A.B., Defoiche J., Burny A., Reichert M., Kettmann R., Willems L. Mechanisms of leukemogenesis induced by bovine leukemia virus: prospects for novel anti-retroviral therapies in human. Retrovirology. 2007;4:18.

13. Hamurcu Z., Ashour A., Kahraman N., Ozpolat B. FOXM1 regulates expression of eukaryotic elongation factor 2 kinase and promotes proliferation, invasion and tumorgenesis of human triple negative breast cancer cells. Oncotarget. 2016;7(13):16619-16635. DOI 10.18632/oncotarget.7672.

14. Hosking L., Lumsden S., Lewis K., Yeo A., McCarthy L., Bansal A., Riley J., Purvis I., Xu C.F. Detection of genotyping errors by Hardy–Weinberg equilibrium testing. Eur. J. Hum. Genet. 2004;12(5): 395-399.

15. Kataoka K., Nagata Y., Kitanaka A., Shiraishi Y., Shimamura T., Yasunaga J., Totoki Y., Chiba K., Sato-Otsubo A., Nagae G., Ishii R., Muto S., Kotani S., Watatani Y., Takeda J., Sanada M., Tanaka H., Suzuki H., Sato Y., Shiozawa Y., Yoshizato T., Yoshida K., Makishima H., Iwanaga M., Ma G., Nosaka K., Hishizawa M., Itonaga H., Imaizumi Y., Munakata W., Ogasawara H., Sato T., Sasai K., Muramoto K., Penova M., Kawaguchi T., Nakamura H., Hama N., Shide K., Kubuki Y., Hidaka T., Kameda T., Nakamaki T., Ishiyama K., Miyawaki S., Yoon S.S., Tobinai K., Miyazaki Y., TakaoriKondo A., Matsuda F., Takeuchi K., Nureki O., Aburatani H., Watanabe T., Shibata T., Matsuoka M., Miyano S., Shimoda K., Ogawa S. Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma. Nat. Genet. 2015;47(11):1304-1315. DOI 10.1038/ng.3415.

16. Kulakovskiy I.V., Vorontsov I.E., Yevshin I.S., Sharipov R.N., Fedorova A.D., Rumynskiy E.I., Medvedeva Y.A., Magana-Mora A., Bajic V.B., Papatsenko D.A., Kolpakov F.A., Makeev V.J. HOCOMOCO: towards a complete collection of transcription factor binding models for human and mouse via large-scale ChIP-Seq analysis. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D252-D259. DOI 10.1093/nar/gkx1106.

17. Li X., Ma K., Song S., Shen F., Kuang T., Zhu Y., Liu Z. Tight correlation between FoxM1 and FoxP3+ Tregs in gastric cancer and their clinical significance. Clin. Exp. Med. 2018;18(3):413-420. DOI 10.1007/s10238-018-0505-6.

18. Liang J., Liu Z., Zou Z., Tang Y., Zhou C., Yang J., Wei X., Lu Y. The correlation between the immune and epithelial-mesenchymal transition signatures suggests potential therapeutic targets and prognosis prediction approaches in kidney cancer. Sci. Rep. 2018;8(1): 6570. DOI 10.1038/s41598-018-25002-w.

19. Loeb M. Host genomics in infectious diseases. Infect. Chemother. 2013;45(3):253-259. DOI 10.3947/ic.2013.45.3.253.

20. Merkulova T.I., Oshchepkov D.Y., Ignatieva E.V., Ananko E.A., Levitsky V.G., Vasiliev G.V., Klimova N.V., Merkulov V.M., Kolchanov N.A. Bioinformatical and experimental approaches to investigation of transcription factor binding sites in vertebrate genes. Biochemistry (Mosc). 2007;72(11):1187-1193.

21. Nakashima M., Tohyama J., Nakagawa E., Watanabe Y., Siew C.G., Kwong C.S., Yamoto K., Hiraide T., Fukuda T., Kaname T., Nakabayashi K., Hata K., Ogata T., Saitsu H., Matsumoto N. Identification of de novo CSNK2A1 and CSNK2B variants in cases of global developmental delay with seizures. J. Hum. Genet. 2019;64(4):313-322. DOI 10.1038/s10038-018-0559-z.

22. Nandi D., Cheema P.S., Jaiswal N., Nag A. FoxM1: Repurposing an oncogene as a biomarker. Semin. Cancer Biol. 2018;52(Pt. 1):74-84. DOI 10.1016/j.semcancer.2017.08.009.

23. Neff M.M., Turk E., Kalishman M. Web-based primer design for single nucleotide polymorphism analysis. Trends Genet. 2002;18(12):613-615.

24. Niu H.M., Yang P., Chen H.H., Hao R.H., Dong S.S., Yao S., Chen X.F., Yan H., Zhang Y.J., Chen Y.X., Jiang F., Yang T.L., Guo Y. Comprehensive functional annotation of susceptibility SNPs prioritized 10 genes for schizophrenia. Transl. Psychiatry. 2019;9(1):56. DOI 10.1038/s41398-019-0398-5.

25. Poirier K., Hubert L., Viot G., Rio M., Billuart P., Besmond C., Bienvenu T. CSNK2B splice site mutations in patients cause intellectual disability with or without myoclonic epilepsy. Hum. Mutat. 2017; 38(8):932-941. DOI 10.1002/humu.23270.

26. Sakaguchi Y., Uehara T., Suzuki H., Kosaki K., Takenouchi T. Truncating mutation in CSNK2B and myoclonic epilepsy. Hum. Mutat. 2017;38(11):1611-1612. DOI 10.1002/humu.23307.

27. Sambrook J., Russell D.W. The Condensed Protocols from Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor; New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2006.

28. Stepanova T.V. Analysis of the economic damage caused by bovine leukemia from 2010 to 2014 in the Russian Federation. Russ. J. Agric. Socio-Economic Sci. 2016;8(56):49-56. DOI 10.18551/rjoas.2016-08.08.

29. Wang I.C., Chen Y.J., Hughes D.E., Ackerson T., Major M.L., Kalinichenko V.V., Costa R.H., Raychaudhuri P., Tyner A.L., Lau L.F. FoxM1 regulates transcription of JNK1 to promote the G1/S transition and tumor cell invasiveness. J. Biol. Chem. 2008;283(30):20770-20778. DOI 10.1074/jbc.M709892200.

30. Yang C.P., Li X., Wu Y., Shen Q., Zeng Y., Xiong Q., Wei M., Chen C., Liu J., Huo Y., Li K., Xue G., Yao Y.G., Zhang C., Li M., Chen Y., Luo X.J. Comprehensive integrative analyses identify GLT8D1 and CSNK2B as schizophrenia risk genes. Nat. Commun. 2018;9(1):838. DOI 10.1038/s41467-018-03247-3.

31. Zhou J., Wang Y., Wang Y., Yin X., He Y., Chen L., Wang W., Liu T., Di W. FOXM1 modulates cisplatin sensitivity by regulating EXO1 in ovarian cancer. PLoS One. 2014;9(5):e96989. DOI 10.1371/journal.pone.0096989.

32. Zhu Y., Luo G., Jiang B., Yu M., Feng Y., Wang M., Xu N., Zhang X. Apolipoprotein M promotes proliferation and invasion in non-small cell lung cancers via upregulating S1PR1 and activating the ERK1/2 and PI3K/AKT signaling pathways. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018;501(2):520-526. DOI 10.1016/j.bbrc.2018.05.029.