У мышей с мутацией lethal yellow (A^y) фармакологические эффекты фактора роста фибробластов 21 зависят от пола

Гипоталамические меланокортиновые рецепторы 4-го типа (МК4Р) принимают участие в поддержании баланса энергии. Мутации в гене, кодирующем МК4Р, – наиболее распространенная причина монолокусного ожирения у людей. Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) рассматривают в качестве перспективного кандидата для медикаментозного лечения ожирения, однако неизвестно, влияет ли он на меланокортиновое ожирение. Пол особей необходимо учитывать при проведении доклинических исследований, но у лабораторных животных фармакологические эффекты FGF21 изучали только на самцах. В настоящей работе исследовано влияние FGF21 на метаболизм у самцов и самок мышей с мутацией lethal yellow в локусе агути (A^y ), которая приводит к блокаде МК4Р в гипоталамусе и развитию ожирения. Самцам и самкам мышей A^y линии C57Bl с развитым ожирением вводили подкожно в течение 10 дней физиологический раствор или FGF21 (1 мг/кг). Измеряли потребление пищи (ПП), массу тела (МТ), показатели крови и экспрессию генов в печени, мышцах, бурой жировой ткани, подкожной и висцеральной белой жировой ткани и гипоталамусе. Эффекты FGF21 зависели от пола животных. У самцов FGF21 снижал МТ и уровень инсулина в крови и не влиял на ПП. У самок FGF21 увеличивал ПП и массу печени, но не влиял на МТ. У контрольных самок A^y экспрессия генов углеводно-жирового обмена (Ppargc1a, Cpt1, Pck1, G6p, Slc2a2) в печени и генов липогенеза (Pparg, Lpl, Slc2a4) в висцеральной жировой ткани была выше, чем у самцов, и введение FGF21 снижало экспрессию этих генов только у самок. Введение FGF21 уменьшало уровень мРНК ПОМК в гипоталамусе только у самцов. Полученные результаты демонстрируют, что фармакологический эффект FGF21 значительно различается у самцов и самок мышей с мутацией A^y : в отличие от самцов, самки проявляют устойчивость к катаболическому действию FGF21.

FGF21, мыши Ay , меланокортиновое ожирение, половые различия, печень, гипоталамус.

1. Bazhan N., Jakovleva T., Balyibina N., Dubinina A., Denisova E., Feofanova N., Makarova E. Sex dimorphism in the Fgf21 gene expression in liver and adipose tissues is dependent on the metabolic condition. Online J. Biol. Sci. 2019;19(1):28-36. DOI 10.3844/ojbsci.2019.28.36.

2. Berglund E.D., Liu T., Kong X., Sohn J.-W., Vong L., Deng Z., Lee C.E., Lee S., Williams K.W., Olson D.P., Scherer P.E., Lowell B.B., Elmquist J.K. Melanocortin 4 receptors in autonomic neurons regulate thermogenesis and glycemia. Nat. Neurosci. 2014;17(7):911-913. DOI 10.1038/nn.3737.

3. BonDurant L.D., Ameka M., Naber M.C., Markan K.R., Idiga S.O., Acevedo M.R., Walsh S.A., Ornitz D.M., Potthoff M.J. FGF21 regulates metabolism through adipose-dependent and -independent mechanisms. Cell Metab. 2017;25(4):935-944.e4. DOI 10.1016/j.cmet.2017.03.005.

4. BonDurant L.D., Potthoff M.J. Fibroblast growth factor 21: a versatile regulator of metabolic homeostasis. Annu. Rev. Nutr. 2018;38(1): 173-196. DOI 10.1146/annurev-nutr-071816-064800.

5. Bultman S.J., Michaud E.J., Woychik R.P. Molecular characterization of the mouse agouti locus. Cell. 1992;71(7):1195-1204.

6. Camporez J.P.G., Jornayvaz F.R., Petersen M.C., Pesta D., Guigni B.A., Serr J., Zhang D., Kahn M., Samuel V.T., Jurczak M.J., Shulman G.I. Cellular mechanisms by which FGF21 improves insulin sensitivity in male mice. Endocrinology. 2013;154(9):3099-3109. DOI 10.1210/en.2013-1191.

7. Chukijrungroat N., Khamphaya T., Weerachayaphorn J., Songserm T., Saengsirisuwan V. Hepatic FGF21 mediates sex differences in highfat high-fructose diet-induced fatty liver. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017;313(2):E203-E212. DOI 10.1152/ajpendo.00076.2017.

8. Clayton J.A. Applying the new SABV (sex as a biological variable) policy to research and clinical care. Physiol. Behav. 2018;1872-1875. DOI 10.1016/j.physbeh.2017.08.012.

9. Coskun T., Bina H.A., Schneider M.A., Dunbar J.D., Hu C.C., Chen Y., Moller D.E., Kharitonenkov A. Fibroblast growth factor 21 corrects obesity in mice. Endocrinology. 2008;149(12):6018-6027. DOI 10.1210/en.2008-0816.

10. Della Torre S., Lolli F., Ciana P., Maggi A. Sexual dimorphism and estrogen action in mouse liver. Adv. Exp. Med. Biol. 2017;1043: 141-151.

11. Fani L., Bak S., Delhanty P., van Rossum E.F.C., van den Akker E.L.T. The melanocortin-4 receptor as target for obesity treatment: a systematic review of emerging pharmacological therapeutic options. Int. J. Obes. (Lond.) 2014;38(2):163-169. DOI 10.1038/ijo.2013.80.

12. Farooqi I.S., Keogh J.M., Yeo G.S.H., Lank E.J., Cheetham T., O’Rahilly S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N. Engl. J. Med. 2003;348(12):1085-1095. DOI 10.1056/NEJMoa022050.

13. Gasparin F.R.S., Carreño F.O., Mewes J.M., Gilglioni E.H., Pagadigorria C.L.S., Natali M.R.M., Utsunomiya K.S., Constantin R.P., Ouchida A.T., Curti C., Gaemers I.C., Elferink R.P.J.O., Constantin J., Ishii-Iwamoto E.L. Sex differences in the development of hepatic steatosis in cafeteria diet-induced obesity in young mice. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2018;1864(7):2495-2509. DOI 10.1016/j.bbadis.2018.04.004.

14. Girardet C., Butler A.A. Neural melanocortin receptors in obesity and related metabolic disorders. Biochim. Biophys. Acta. 2014;1842(3): 482-494. DOI 10.1016/j.bbadis.2013.05.004.

15. Grove K.L., Fried S.K., Greenberg A.S., Xiao X.Q., Clegg D.J. A microarray analysis of sexual dimorphism of adipose tissues in highfat-diet-induced obese mice. Int. J. Obes. (Lond.). 2010;34(6):989-1000. DOI 10.1038/ijo.2010.12.

16. Jackson V.M., Breen D.M., Fortin J.-P., Liou A., Kuzmiski J.B., Lomis A.K., Rives M.-L., Shah B., Carpino P.A. Latest approaches for the treatment of obesity. Expert Opin. Drug Discov. 2015;10(8): 825-839. DOI 10.1517/17460441.2015.1044966.

17. Kharitonenkov A., Shiyanova T.L., Koester A., Ford A.M., Micanovic R., Galbreath E.J., Sandusky G.E., Hammond L.J., Moyers J.S., Owens R.A., Gromada J., Brozinick J.T., Hawkins E.D., Wroblewski V.J., Li D.-S., Mehrbod F., Jaskunas S.R., ShanafeltA.B. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J. Clin. Invest. 2005;115(6): 1627-1835. DOI 10.1172/JCI23606.

18. Lan T., Morgan D.A., Rahmouni K., Sonoda J., Fu X., Burgess S.C., Holland W.L., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. FGF19, FGF21, and an FGFR1/β-Klotho-activating antibody act on the nervous system to regulate body weight and glycemia. Cell Metab. 2017;26(5):709-718.e3. DOI 10.1016/j.cmet.2017.09.005.

19. Larson K.R., Chaffin A.T.-B., Goodson M.L., Fang Y., Ryan K.K. Fibroblast growth factor-21 controls dietary protein intake in male mice. Endocrinology. 2019;160(5):1069-1080. DOI 10.1210/en.2018-01056.

20. Lee Y.-H., Kim S.H., Kim S.-N., Kwon H.-J., Kim J.-D., Oh J.Y., Jung Y.-S. Sex-specific metabolic interactions between liver and adipose tissue in MCD diet-induced non-alcoholic fatty liver disease. Oncotarget. 2016;7(30):46959-46971. DOI 10.18632/oncotarget.10506.

21. Markan K.R., Naber M.C., Ameka M.K., Anderegg M.D., Mangelsdorf D.J., Kliewer S.A., Mohammadi M., Potthoff M.J. Circulating FGF21 is liver derived and enhances glucose uptake during refeeding and overfeeding. Diabetes. 2014;63(12):4057-4063. DOI 10.2337/db14-0595.

22. Mauvais-Jarvis F., Arnold A.P., Reue K. A guide for the design of pre-clinical studies on sex differences in metabolism. Cell Metab. 2017;25(6):1216-1230. DOI 10.1016/j.cmet.2017.04.033.

23. Michaud E.J., Mynatt R.L., Miltenberger R.J., Klebig M.L., Wilkinson J.E., Zemel M.B., Wilkison W.O., Woychik R.P. Role of the agouti gene in obesity. J. Endocrinol. 1997;155(2):207-209.

24. Morton G.J., Mystkowski P., Matsumoto A.M., Schwartz M.W. Increased hypothalamic melanin concentrating hormone gene expression during energy restriction involves a melanocortin-independent, estrogen-sensitive mechanism. Peptides. 2004;25(4):667-674. DOI 10.1016/j.peptides.2004.02.007.

25. Owen B.M., Ding X., Morgan D.A., Coate K.C., Bookout A.L., Rahmouni K., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. FGF21 acts centrally to induce sympathetic nerve activity, energy expenditure, and weight loss. Cell Metab. 2014;20(4):670-677. DOI 10.1016/j.cmet.2014.07.012.

26. Recinella L., Leone S., Ferrante C., Chiavaroli A., Di Nisio C., Martinotti S., Vacca M., Brunetti L., Orlando G. Effects of central fibroblast growth factor 21 (FGF21) in energy balance. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2017;31(3):603-613.

27. Rossi J., Balthasar N., Olson D., Scott M., Berglund E., Lee C.E., Choi M.J., Lauzon D., Lowell B.B., Elmquist J.K. Melanocortin-4 receptors expressed by cholinergic neurons regulate energy balance and glucose homeostasis. Cell Metab. 2011;13(2):195-204. DOI 10.1016/j.cmet.2011.01.010.

28. Singh R.K., Kumar P., Mahalingam K. Molecular genetics of human obesity: A comprehensive review. C. R. Biol. 2017;340(2):87-108. DOI 10.1016/j.crvi.2016.11.007.

29. Tao Y.-X. The melanocortin-4 receptor: physiology, pharmacology, and pathophysiology. Endocr. Rev. 2010;31(4):506-543. DOI 10.1210/er.2009-0037.

30. Wolff G.L., Roberts D.W., Mountjoy K.G. Physiological consequences of ectopic agouti gene expression: the yellow obese mouse syndrome. Physiol. Genomics. 1999;1(3):151-163. DOI 10.1152/physiolgenomics.1999.1.3.151.

31. Xie T., Leung P.S. Fibroblast growth factor 21: a regulator of metabolic disease and health span. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017; 313(3):E292-E302. DOI 10.1152/ajpendo.00101.2017.

32. Xu J., Lloyd D.J., Hale C., Stanislaus S., Chen M., Sivits G., Vonderfecht S., Hecht R., Li Y.-S., Lindberg R.A., Chen J.-L., Jung D.Y., Zhang Z., Ko H.-J., Kim J.K., Véniant M.M. Fibroblast growth factor 21 reverses hepatic steatosis, increases energy expenditure, and improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice. Diabetes. 2009;58(1):250-259. DOI 10.2337/db08-0392.

33. Yang X., Schadt E.E., Wang S., Wang H., Arnold A.P., Ingram-Drake L., Drake T.A., Lusis A.J. Tissue-specific expression and regulation of sexually dimorphic genes in mice. Genome Res. 2006;16(8):995-1004. DOI 10.1101/gr.5217506.