Связь носительства аллельных вариаций по rs2228145 (A > C) гена IL6R c уровнем транскриптов генов VCAM1 и ICAM1 при эссенциальной артериальной гипертензии

При сердечно-сосудистых заболеваниях в плазме крови наблюдается повышение содержания интерлейкина 6 и его растворимых рецепторов, что указывает на усиление IL-6/sIL-6R сигнала в клетках и развитие хронического воспаления. Носительство аллельных вариаций по rs2228145 гена IL6R ассоциировано с изменением содержания растворимой и мембраносвязанной форм рецептора, опосредующих биологическую активность самого цитокина. IL-6 участвует в развитии эндотелиальной дисфункции посредством регуляции экспрессии генов VCAM1 и ICAM1, кодирующих молекулы межклеточной адгезии. До настоящей работы данные об ассоциации эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) с аллельными вариациями по rs2228145 гена IL6R не были представлены.

Цель исследования - изучить связь носительства аллельных вариаций по rs2228145 (A > C) с развитием ЭАГ и уровнем транскриптов генов VCAM1, ICAM1. Для этого нами использованы образцы ДНК, выделенной из цельной крови здоровых доноров (148) и пациентов с ЭАГ (I-II стадии) (152). Генотипирование проводили методом ПЦР-ПДРФ. Уровень транскриптов в лейкоцитах периферической крови оценивали с помощью ПЦР в режиме реального времени. Обнаружены различия в распределении частот генотипов по rs2228145 (A > C) в контрольной группе и группе пациентов с ЭАГ (χ² = 9.303). Частота генотипа СС в группе больных людей оказалась выше, чем в группе здоровых (0.191 и 0.095 соответственно). Выявлено, что у носителей генотипа СС риск развития ЭАГ (I-II стадии) в 2.3 раза выше (ОШ = 2.257, 95 % доверительный интервал 1.100-4.468), чем у лиц, имеющих альтернативные генотипы. Уровень транскриптов генов VCAM1, ICAM1 значимо выше в лейкоцитах периферической крови больных ЭАГ, чем здоровых людей. Содержание транскриптов гена ICAM1 оказалось в 4 раза выше у больных ЭАГ с генотипом СС. С помощью дисперсионного анализа Крускела-Уоллиса определено влияние на транскрипционную активность указанного гена генотипа по rs2228145 (A > C), что говорит о его роли в патогенезе эндотелиальной дисфункции и эссенциальной артериальной гипертензии.

1. Bautista L.E., Vera L.M., Arenas I.A., Gamarra G. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-a) and essential hypertension. J. Hum. Hypert. 2005; 19:149-154.

2. Belokopytova I.S., Moskaletz O.V, Paleev F.N., Zotova O.V. The diagnostic value of adhesive molecules sICAM-1 and sVCAM-1 in ischemic heart disease. Ateroskleroz i Dislipidemii = Atherosclerosis and Dyslipidemia. 2013;4:62-65. (in Russian)

3. Cook-Mills J.M., Marchese M.E., Abdala-Valencia H. Vascular cell adhesion molecule-1 expression and signaling during disease: regulation by reactive oxygen species and antioxidants. Antioxid. Redox Signal. 2011;15(6):1607-1638. DOI 10.1089/ars.2010.3522.

4. Diagnosis and treatment of hypertension. Russian recommendations (Fourth revision). (Russian Medical Society on Arterial Hypertension; Russian Scientific Society of Cardiology). Sistemnye Giper-tenzii = Systemic Hypertension. 2010;3:5-26. (in Russian)

5. Didion S.P. Cellular and oxidative mechanisms associated with interleukin-6 signaling in the vasculature. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(2563). DOI 10.3390/ijms18122563.

6. Ferreira R.C., Freitag D.F., Cutler A.J., Howson J.M., Rainbow D.B., Smyth D.J., Kaptoge S., Clarke P., Boreham C., Coulson R.M., Pekalski M.L., Chen W.M., Onengut-Gumuscu S., Rich S.S., But-terworth A.S., Malarstig A., Danesh J., Todd J.A. Functional IL6R 358Ala allele impairs classical IL-6 receptor signaling and influences risk of diverse inflammatory diseases. PLoS Genet. 2013;9(4): e1003444. DOI 10.1371/journal.pgen.1003444.

7. Fletcher R., Fletcher S., Wagner E. Clinical Epidemiology. The essentials. Baltimore [etc.]: Williams & Wilkins: A Waverly Company, 1996. (Russ. ed. Fletcher R., Fletcher S., Vagner E. Klinicheskaya epidemiologiya: osnovy dokazatelnoy meditsiny. Moscow, 1998.) Gaillard J., Pugniere M., Tresca J., Mani J., Klein B., Brochier J. Interleukin-6 receptor signaling. II. Bio-availability of interleukin-6 in serum. Eur. Cytokine Netw. 1999;10(3):337-344.

8. Galicia J.C., Tai H., Komatsu Y., Shimada Y., Akazawa K., Yoshie H. Polymorphisms in the IL-6 receptor (IL-6R) gene: strong evidence that serum levels of soluble IL-6R are genetically influenced. Genes Immun. 2004;5:513-516. DOI 10.1038/sj.gene.6364120.

9. Galkina E., Ley K. Vascular adhesion molecules in atherosclerosis. Ar-terioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;27:2292-2301. DOI 10.1161/ATVBAHA.107.149179.

10. Jiang C.Q., Lam T.H., Liu B., Lin J.M., Yue X.J., Jin Y.L., Cheug B.M.Y., Thomas G.N. Interleukin-6 receptor gene polymorphism modulates interleukin-6 levels and the metabolic syndrome: GBCS-CVD. Obesity. 2010;18(10):1969-1974. DOI 10.1038/oby.2010.31.

11. Kato G.J., Martyr S., Blackwelder W.C., Nichols J.S., Coles W.A., Hunter L.A., Brennan M., Hazen S.L., Gladwin M.T. Levels of sol uble endothelium-derived adhesion molecules in patients with sickle cell disease are associated with pulmonary hypertension, organ dysfunction, and mortality. Br. J. Haematol. 2005;130(6): 943-953.

12. Kim S.K., Park K.Y., Yoon W.C., Park S.H., Park K.K. Mellitin enhances apoptosis through suppression of IL-6/sIL-6R complex-induced NF-kB and STAT3 activation and Bcl-2 expression for human fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2011;78:471-477. DOI 10.1016/j.jbspin.2011.01.004.

13. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-aact method. Methods. 2001;25(4):402-408. DOI 10.1006/meth.2001.1262.

14. Moss J.W.E., Ramji D.P. Cytokines: roles in atherosclerosis disease progression and potential therapeutic targets. Future Med. Chem. 2016;8(11):1317-1330. DOI 10.4155/fme-2016-0072.

15. Nakahara H., Song J., Sugimoto M., Hagihara K., Kishimoto T., Yoshizaki K., Nishimoto N. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48(6):1521-1529.

16. Pinto J.P., Dias V, Zoller H., Porto G., Carmo H., Carvalho F., de Sousa M. Hepcidin messenger RNA expression in human lymphocytes. Immunology. 2010;130(2):217-230. DOI 10.1111/j.1365-2567.2009.03226.x.

17. Rafiq S., Frayling T.M., Murray A., Hurst A., Stevens K., Weedon M.N., Henley W., Ferrucci L., Bandinelli S., Corsi A.M., Guralnik J.M., Melzer D. A common variant ofthe interleukin 6 receptor (IL-6r) gene increases IL-6r and IL-6 levels, without other inflammatory effects. Genes Immun. 2007;8:552-559. DOI 10.1038/sj.gene.6364414.

18. Rajan S., Ye J., Bai S., Huang F., Guo Y.-L. NF-kB, but not p38 MAP kinase, is required for TNF-a-induced expression of cell adhesion molecules in endothelial cells. J. Cell Biochem. 2008;105(2):477-486. DOI 10.1002/jcb.21845.

19. Sarwar N., Butterworth A.S., Freitag D.F., Gregson J., Willeit P., Gorman D.N., Gao P., ... Samani N.J., Kaptoge S., Di Angelantonio E., Harari O., Danesh J. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012;379:1205-1213. DOI 10.1016/S0140-6736(11)61931-4.

20. Sprague A.H., Khalil R.A. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. Biochem. Pharmacol. 2009;78(6):539-552. DOI 10.1016/j.bcp.2009.04.029.

21. The Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomization analysis. Lancet. 2012;379(9822):1214-1224. DOI 10.1016/S0140-6736(11)61931-4.

22. Virdis A., Dell’Agnello U., Taddei S. Impact of inflammation on vascular disease in hypertension. Maturitas. 2014;78(3):179-183. DOI 10.1016/j.maturitas.2014.04.012.

23. Wang Y., Nie W., Yao K., Wang Z., He H. Interleukin 6 induces expression of NADPH oxidase 2 in human aortic endothelial cells via long noncoding RNA MALAT1. Pharmazie. 2016;71(10):592-597. DOI 10.1691/ph.2016.6598.

24. Wei Z., Jiang W., Wang H., Li H., Tang B., Liu B., Jiang H., Sun X. The IL-6/STAT3 pathway regulates adhesion molecules and cytoskeleton of endothelial cells in thromboangiitis obliterans. Cell. Signal. 2018; 44:118-126. DOI m.1016/j.cellsig.2018.01.015.

25. Weiss T.W., Arnesen H., Seljeflot I. Components of interleukin-6 transsignaling system are associated with the metabolic syndrome, endothelial dysfunction and arterial stiffnes. Metab. Clin. Exp. 2013;62: 1008-1013. DOI 10.1016/j.metabol.2013.01.019.

26. Wenzel P., Knorr M., Kossmann S., Stratmann J., Hausding M., Schuh-macher S., Karbach S.H., Schwenk M., Yogev N., Schulz E., Oelze M., Grabbe S., Jonuleit H., Becker C., Daiber A., Waisman A., Munzel T. Lysozyme M-positive monocytes mediate angiotensin II-induced arterial hypertension and vascular dysfunction. Circulation. 2011;124(12):1370-1381. DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.034470.

27. Wolf J., Rose-John S., Garbers C. Interleukin-6 and its receptors: a highly regulated and dynamic system. Cytokine. 2014;70:11-20. DOI 10.1016/j.cyto.2014.05.024.