Этно-специфическое распределение вариантов гена TRPM8 в евразийских популяциях: знаки отбора

Ген TRPM8 кодирует ионный канал, который является холодовым рецептором в афферентных нейронах соматосенсорной системы млекопитающих. Мы изучили распределение частот гаплотипов из шести ОНП гена TRPM8 в евразийских популяциях человека, включая русских, казахов и чукчей. Четыре из шести ОНП расположены в экзоне 7 (rs13004520, rs28901637, rs11562975, rs17868387), ОНП rs7593557 находится в экзоне 11. Эти экзоны кодируют фрагменты N-терминального домена, необходимого для функционирования канала в плазматической мембране афферентных нейронов. ОНП rs11563071 расположен в экзоне 23, кодирующем фрагмент С-терминального домена канала. Основное различие в популяционном распределении гаплотипов определяет ОНП из экзона 11, обусловливающий Ser419Asn замещение в белке. Контрастные различия в многообразии и частотах гаплотипов наблюдали между популяциями чукчей и русских. Частоты основного гаплотипа Н1, относящегося к 419Ser вариантам гена TRPM8, существенно различались в изученных популяциях: 0.738 у русских, 0.507 у казахов, 0.337 у чукчей (p < 0.001). Для азиатских популяций характерны варианты гена TRPM8, кодирующие 419Asn и содержащие минорные аллели ОНП rs28901637 (P249P) и rs11562975 (L250L) в экзоне 7. Суммарная частота таких гаплотипов у русских составляет 0.032, по сравнению с 0.142 у казахов и 0.358 у чукчей (p < 10^–3 для обоих сравнений). Частота всех 419Asn вариантов у чукчей сопоставима с таковой африканцев, однако частота минорных аллелей rs28901637 и rs11562975 у африканцев низкая. По-видимому, в процессе колонизации человеком Евразии минорные аллели этих ОНП дивергировали в зависимости от структуры rs7593557 в экзоне 11. Нами проанализированы последовательности пяти изоформ мРНК гена TRPM8, выделенных исследователями из разных тканей. Показано, что они транскрибированы c основного варианта H1 гена TRPM8, но содержат различные старт-кодоны трансляции, генерированные альтернативным сплайсингом про-мРНК.

ген TRPM8, гаплотипы, евразийские популяции человека, альтернативные старт-кодоны

1. Babes A., Ciobanu A.C., Neacsu C., Babes R.-M. TRPM8, sensor for mild cooling in mammalian sensory nerve endings. Curr. Pharm. Biotechnol. 2011;12:78-88.

2. Bidaux G., Beck B., Zholos A., Gordienko D., Lemonnier L., Flourakis M., Roudbaraki M., Borowiec A.-S., Fernandez J., Delcourt P., Lepage G., Shuba Y., Skryma R., Prevarskaya N. Regulation of activity of transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) channel by its short isoforms. J. Biol. Chem. 2012;280(5):2948-2962. DOI 10.1074/jbc.M111.270256.

3. Bidaux G., Flourakis M., Thebault S., Zholos A., Beck B., Gkika D., Roudbaraki M., Bonnal J.-L., Mauroy B., Shuba Y., Skryma R., Prevarskaya N. Prostate cell differentiation status determines transient receptor potential melastatin member 8 channel subcellular localization and function. J. Clin. Invest. 2007;117:1647-1657. DOI 10.1172/JCI30168.

4. Kelemen O., Convertini P., Zhang Z., Wen Y., Shen M., Falaleeva M., Stamm S. Function of alternative splicing. Gene. 2013;514:1-30. DOI 10.1016/j.gene.2012.07.083.

5. Кühn F.J.P., Winking M., Кühn C., Hoffman D.C., Lückhoff A. Surface expression and channel function of TRPM8 are cooperatively by transmembrane segments S3 and S4. Eur. J. Physiol. 2013;465: 1599-1610. DOI 10.1007/s00424-013-1302-4.

6. Latorre R., Brauchi S., Madrid R., Orio P. A сool channel in cold transduction. Physiology. 2011;26:273-285. DOI 10.1152/physiol.00004.2011.

7. Lis A., Wissenbach U., Philipp S.E. Transcriptional regulation and processing increase the functional variability of TRPM channels. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2005;371:315-324. DOI 10.1007/s00210-005-1050-x.

8. Mahieu F., Owsianik G., Verbert L., Janssens A., Smedt Y.D., Nilius B., Voets T. TRPM8-independent mentol-induced Ca2+ realease from endoplasmic reticulum and Golgi. J. Biol. Chem. 2007;282(5): 3325-3336. DOI 10.1074/jbc.M605213200.

9. Montes M., Becerra S., Sánchez-Álvares M., Suñé C. Functional coupling of transcription and splicing. Gene. 2012;501:104-117. DOI 10.1016/j.gene.2012.04.006.

10. Pedretti A., Marconi C., Bettinelli I., Vistoli G. Comparative modeling of the quaternar structure for the human TRPM8 channel and analysis of its binding features. Biochim. Biophys. Acta. 2009;1788: 973-982. DOI 10.1016/j.bbamem.2009.02.007.

11. Pertusa M., Gonzales A., Hardy P., Madrid R., Viana F. Bidirectional modulation of thermal and chemical sensitivity of TRPM8 channel by the initial region of the N-terminal domain. J. Biol. Chem. 2014; 289:21828-21843. DOI 10.1074/jbc.M114.565994.

12. Phelps C.B., Gaudet R. The role of the N terminus and transmembrane domain of TRPM8 in channel localization and tetramerization. J. Biol. Chem. 2007;282(50):36474-36480. DOI 10.1074/jbc.M707205200.

13. Potapova T.A., Babenko V.N., Kobsev V.F., Romashenko A.G., Maksimov V.N., Voevoda М.I. Associations of cold receptor TRPM8 gene nucleotide polymorphisms with blood lipids and authropometric parameters in Russian population. Bul. Exp. Biol. Med. 2014;157(6): 757-761. DOI 10.1007/s10517-014-2660-4.

14. Ramsey S., Delling M., Clapham D.E. An introduction to TRP channels. Annu. Rev. Physiol. 2006;68:619-647. DOI 1016/j.ceca.2007.04.004.

15. Sabnis A.S., Shadid M., Yost G.S., Reilly C.A. Human lung epithelial cells express a functional cold-sensing TRPM8 variant. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008;39:466-474. DOI 10.1165/rcmb.2007-0440OC.

16. Stewart J.R., Stringer C.B. Human evolution out of Africa: role of refugia and climate change. Science. 2012;335:1317-1321. DOI 10.1126/science.1215627.

17. Stoneking M., Delfin F. The human genetic history of East Asia: weaving a complex tapestry. Curr. Biol. 2010;20:R188-R193. DOI 10.1016/j.cub.2009.11.052.

18. Tsavaler L., Shapero M.H., Morkowski S., Laus R. Trp-p8, a novel prostate-specific gene, is up-regulated in prostate cancer and other malignancies and shares high homology with transient receptor potential calcium channel proteins. Cancer Res. 2001;61:3760-3769.

19. Yee N.S. Role of TRPM8 ion channels in cancer: proliferation, survival and invasion. Cansers. 2015;7:2134-2146. DOI 10.3390/cancers7040882.

20. Zhang L., Barritt G.J. TRPM8 in prostate cancer cells: a potential diagnostic and prognostic marker with a secretory function? Endocr. Relat. Cancer. 2006;13(1):27-38. DOI 10.1677/erc.1.01093.