Участие мобильных элементов в нейрогенезе

В обзоре представлены накопленные в научной литературе данные об участии мобильных генетических элементов в регуляции дифференцировки нейрональных стволовых клеток и функционирования зрелых нейронов головного мозга. Начиная с первого деления зиготы, эмбриональное развитие управляется закономерными активациями транспозонов, необходимыми для последовательного изменения экспрессии специфических для каждого типа клеток генов. Частным отражением этих процессов может быть дифференцировка нейрональных стволовых клеток – процесс, в ходе которого необходима наиболее тонкая настройка экспрессии генов в нейронах различных областей головного мозга. Доказательствами этого предположения являются данные о высокой активности транспозонов в центре нейро-генеза, зубчатой извилине гиппокампа. Кроме того, мобильные элементы – источники возникновения и эволюции длинных некодирующих РНК, которые коэкспрессируются с необходимыми для работы головного мозга белок-кодирующими генами. Наибольшая активность длинных некодирующих РНК, так же как и транспозонов, обнаружена в центре нейрогенеза человека, что позволяет предположить их участие в управлении работой головного мозга. В регуляции дифференцировкой нейрональных стволовых клеток используются также микроРНК, многие из которых возникают из транскриптов мобильных элементов.  Транспозоны посредством собственных процессированных транскриптов играют роль в эпигенетической регуляции дифференцировки нейронов. Объяснением глобальной регуляторной функции мобильных элементов в головном мозге человека может служить их значение в возникновении белок-кодирующих генов в эволюции путем экзонизации, дупликации и доместикации. Эти гены вовлечены в эпигенетическую регуляторную сеть с участием транспозонов, так как содержат нуклеотидные последовательности, комплементарные микроРНК и длинным некодирующим РНК, образуемым из транскриптов мобильных элементов.  В формировании памяти выявлена роль обмена вирусоподобными частицами мРНК при помощи белка Arc эндогенных ретровирусов HERV между нейронами. Возможными способами реализации этого механизма могут быть обратная транскрипция мРНК и сайт-специфическая интеграция в геном с регуляторным воздействием на гены, участвующие в консолидации информации.  

1. Allen Brain Atlas. Available at: www.brain-map.org

2. Aprea J., Prenninger S., Dori M., Ghosh T., Monasor L.S., Wessendorf E., Zocher S., Massalini S., Alexopoulou D., Lesche M., Dahl A., Groszer M., Hiller M., Calegari F. Transcriptome sequencing during mouse brain development identifies long non-coding RNAs functionally involved in neurogenic commitment. EMBO J. 2013;32(24):3145-3160.

3. Bachiller S., Del-Pozo-Martin Y., Carrio A.M. L1 retrotransposition alters the hippocampal genomic landscape enabling memory formation. Brain. Behav. Immun. 2017;64:65-70.

4. Bailie J.K., Barnett M.W., Upton K.R., Gerhardt D.J., Richmond T.A., De Sapio F., Brennan P.M., Rizzu P., Smith S., Fell M., Talbot R.T., Gustinicich S., Freeman T.C., Mattick J.S., Hume D.A., Heutink D.A., Carninci P., Jeddeloh J.A., Faulkner G.J. Somatic retrotransposition alters the genetic landscape of the human brain. Nature. 2011;479:534-537.

5. Cappucci U., Torromino G., Casale A.M., Camon J., Capitano F., Berloco M., Mele A., Pimpinelli S., Rinaldi A., Piacentini L. Stressinduced strain and brain region-specific activation of LINE-1 transposons in adult mice. Stress. 2018;21:575-579.

6. Carone D.M., Zhang C., Hall L.E., Obergfell C., Carone B.R., O’Neill M.J., O’Neill R.J. Hypermorphic expression of centromeric retroelement-encoded small RNAs impairs CENP-A loading. Chromosome Res. 2013;21:49-62.

7. Cheng Z.J., Murata M. A centromeric tandem repeat family originating from a part of Ty3/gypsy-retroelement in wheat and its relatives. Genetics. 2003;164:665-672.

8. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E., Yeo G.W., Mu Y., Lovci M.T., Morell M., O’Shea K.S., Moran J.V., Gage F.H. L1 retrotransposition in human neural progenitor cells. Nature. 2009;460: 1127-1131.

9. De Koning A.P., Gu W., Castoe T.A., Batzer M.A., Pollock D.D. Repetitive elements may comprise over two-thirds of the human genome. PLoS Genet. 2011;7:e1002384.

10. De Laco A., Planet E., Coluccio A., Verp S., Cuc J., Trono D. DUXfamily transcription factors regulate zygotic genome activation in placental mammals. Nat. Genet. 2017;49:941-945.

11. Djebali S., Davis C.A., Merkel A., Dobin A., Lassmann T., Mortazavi A., Tanzer A., Lagarde J., Lin W., Schlesinger F., Xue C., Marinov G.K., Khatun J., Williams B.A., Zaleski C., Rozowsky J., Roder M., Kokocinski F., Abdelhamid R.F., Alioto T., Antoshechkin I., Carninci P., Guigo R., Gingeras T.R. Landscape of transcription in human cells. Nature. 2012;489(7414):101-108.

12. Erwin J.A., Paquola A.C., Singer T., Gallina I., Novotny M., Quayle C., Bedrosian T., Ivanio F., Butcher C.R., Herdy J.R., Sarkar A., Lasken R.S., Muotri A.R., Gage F.H. L1-associated genomic regions are deleted in somatic cells of the healthy human brain. Nat. Neurosci. 2016;19:1583-1591.

13. Evrony G.D., Lee E., Mehta B.K., Benjamini Y., Johnson R.M., Cai X., Yang L., Haseley P., Lehmann H.S., Park P.J., Walsh C.A. Cell lineage analysis in human brain using endogenous retroelements. Neuron. 2015;85:49-59.

14. Faulkner G.J. Retrotransposons: mobile and mutagenic from conception to death. FEBS Lett. 2011;585(11):1589-1594.

15. Galej W.P., Oubridge C., Newman A.J., Nagai K. Crystal structure of Prp8 reveals active site cavity of the spliceosome. Nature. 2013; 493:638-643.

16. Garcia-Perez J.L., Marchetto M.C., Muotri A.R., Coufal N.G., Gage F.H., O’Shea K.S., Moran J.V. LINE-1 retrotransposition in human embryonic stem cells. Hum. Mol. Genet. 2007;16(13):1569- 1577.

17. Garcia-Perez J.L., Widmann T.J., Adams I.R. The impact of transposable elements on mammalian development. Development. 2016; 143:4101-4114.

18. Gianfrancesco O., Bubb V.J., Quinn J.P. SVA retrotransposons as potential modulators of neuropeptide gene expression. Neuropeptides. 2017;64:3-7.

19. Habibi L., Pedram M., AmirPhirozy A., Bonyadi K. Mobile DNA elements: the seeds of organic complexity on earth. DNA Cell Biol. 2015;34:597-609.

20. Han J., Masonbrink R.E., Shan W., Song F., Zhang J., Yu W., Wang K., Wu Y., Tang H., Wendel J.F., Wang K. Rapid proliferation and nucleolar organizer targeting centromeric retrotransposons in cotton. Plant J. 2016;88:992-1005.

21. Hancks D.C., Kazazian H.H. Jr. Active human retrotransposons: variation and disease. Curr. Opin. Genet. Dev. 2012;22(3):191-203. DOI 10.1016/j.gde.2012.02.006.

22. Honson D.D., Macfarlan T.S. A lncRNA-like role for LINE1s in development. Dev. Cell. 2018;46:132-134.

23. Irie M., Koga A., Kaneko-Ishino T., Ishino F. An LTR retrotransposonderived gene displays lineage-specific structural and putative species-specific functional variations in eutherians. Front. Chem. 2016; 4:26.

24. Ito J., Suqimoto R., Nakaoka H., Yamada S., Kimura T., Hayano T., Inoue I. Systematic identification and characterization of regulatory elements derived from human endogenous retroviruses. PLoS Genet. 2017;13(7):e1006883.

25. Jachowicz J.W., Bing X., Pontabry J., Boskovic A., Rando O.J., TorresPadilla M.E. LINE-1 activation after fertilization regulates global chromatin accessibility in the early mouse embryo. Nat. Genet. 2017;49:1502-1510.

26. Jjingo D., Conley A.B., Wang J., Marino-Ramirez L., Lunyak V.V., Jordan I.K. Mammalian-wide interspersed repeat (MIR)-derived enhancers and the regulation of human gene expression. Mob. DNA. 2014;5:5-14.

27. Johnson R., Guigo R. The RIDL hypothesis: transposable elements as functional domains of long noncoding RNAs. RNA. 2014;20(7): 959-976.

28. Joly-Lopez Z., Bureau T.E. Exaptation of transposable element coding sequences. Curr. Opin. Genet. Dev. 2018;49:34-42.

29. Kapusta A., Feschotte C. Volatile evolution of long noncoding RNA repertoires: mechanisms and biological implications. Trends Genet. 2014;30(10):439-452.

30. Klein S.J., O’Neill R.J. Transposable elements: genome innovation, chromosome diversity, and centromere conflict. Chromosome Res. 2018;26:5-23.

31. Kopera H.C., Moldovan J.B., Morrish T.A., Garcia-Perez J.L., Moran J.V. Similarities between long interspersed element-1 (LINE-1)reverse transcriptase and telomerase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:20345-20350.

32. Kubiak M.R., Makalowska I. Protein-coding genes’ retrocopies and their functions. Viruses. 2017;9(4):pii: E80.

33. Kurnosov A.A., Ustyugova S.V., Nazarov V., Minervina A.A., Komkov A.Y., Shugay M., Pogorelyy M.V., Khodosevich K.V., Mamedov I.Z., Lebedev Y.B. The evidence for increased L1 activity in the site of human adult brain neurogenesis. PLoS One. 2015;10(2): e0117854.

34. Lapp H.E., Hunter R.G. The dynamic genome: transposons and environmental adaptation in the nervous system. Epigenomics. 2016;8:237.

35. Lee K.H., Horiuchi M., Itoh T., Greenhalgh D.G., Cho K. Cerebellumspecific and age-dependent expression of an endogenous retrovirus with intact coding potential. Retrovirology. 2011;8:82.

36. Linker S.B., Marchetto M.C., Narvaiza I., Denli A.M., Gage F.H. Examining non-LTR retrotransposons in the context of the evolving primate brain. BMC Biol. 2017;15:68.

37. Lopez-Flores I., de la Herran R., Garrido-Ramos M.A., Boudry P., Ruiz-Rejon C., Ruiz-Rejon M. The molecular phylogeny of oysters based on a satellite DNA related to transposons. Gene. 2004;339: 181-188.

38. Lu X., Sachs F., Ramsay L., Jacques P.E., Goke J., Bourque G., Ng H.H. The retrovirus HERVH is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identity. Nat. Struct. Mol. Biol. 2014; 21(4):423-425.

39. Lugli G., Torvik V.L., Larson J., Smalheiser N.R. Expression of microRNAs and their precursors in synaptic fractions of adult mouse forebrain. J. Neurochem. 2008;106:650-661.

40. Macia A., Munoz-Lopez M., Cortes J.L., Hastings R.K., Morell S., Lucena-Aguilar G., Marchal J.A., Badge R.M., Garcia-Perez J.L. Epigenetic control of retrotransposons expression in human embryonic stem cells. Mol. Cell. Biol. 2011;31(2):300-316.

41. McGurk M.P., Barbash D.A. Double insertion of transposable elements provides a substrate for the evolution of satellite DNA. Genome Res. 2018;28(5):714-725.

42. Mercer T.R., Dinger M.E., Sunkin S.M., Mehler M.F., Mattick J.S. Specific expression of long noncoding RNAs in the mouse brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105(2):716-721.

43. Muotri A.R. L1 retrotransposition in neural progenitor cells. Methods Mol. Biol. 2016;1400:157-163.

44. Muotri A.R., Chu V.T., Marchetto M.C., Deng W., Moran J.V., Gage F.H. Somatic mosaicism in neuronal precursor cells mediated by L1 retrotransposition. Nature. 2005;435:903-910.

45. Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. Non-coding parts of genomes as the basis of epigenetic heredity. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2017;21(6): 742- 749. DOI 10.18699/VJ17.30-o. (in Russian)

46. Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. The role of transposons in epigenetic regulation of ontogenesis. Russian Journal of Developmental Biology. 2018;49(2):61-78.

47. Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. The role of transposable elements in the ecological morphogenesis under the influence of stress. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2019;23(4):380-389. DOI 10.18699/VJ19.506. (in Russian)

48. Nampoothiri S.S., Rajanikant G.K. Decoding the ubiquitous role of microRNAs in neurogenesis. Mol. Neurobiol. 2017;54:2003-2011.

49. Natera-Naranjo O., Aschrafi A., Gioio A.E., Kaplan B.B. Identification and quantitative analyses of microRNAs located in the distal axons of sympathetic neurons. RNA. 2010;16:1516-1529.

50. Notwell J.H., Chung T., Heavner W., Bejerano G. A family of transposable elements co-opted into developmental enhancers in the mouse neocortex. Nat. Commun. 2015;6:6644.

51. Paquola A.C.M., Erwin J.A., Gage F.H. Insight into the role of somatic mosaicism in the brain. Curr. Opin. Syst. Biol. 2017;1:90-94.

52. Pastor T., Talotti G., Lewandowska M.A., Pagani F. An Alu-derived intronic splicing enhancer facilitates intronic processing and modulates aberrant splicing in ATM. Nucleic Acids Res. 2009;37:7258- 7267.

53. Pastuzyn E.D., Day C.E., Kearns R.B., Kyrke-Smith M., Taibi A.V., McCormick J., Yoder N., Belnap D.M., Erlendsson S., Morado D.R., Briggs J.A.G., Feschotte C., Shephered J.D. The neuronal gene Arc encodes a repurposed retrotransposon Gag protein that mediates intercellular RNA transfer. Cell. 2018;172:275-278.

54. Percharde M., Lin C.J., Yin Y., Guan J., Peixoto G.A., Bulut-Rarslioglu A., Biechele S., Huang B., Shen X., Ramalho-Santos M. A LINE1-nucleolin partnership regulates early development and ESC identity. Cell. 2018;174:391.

55. Piriyapongsa J., Marino-Ramirez L., Jordan I.K. Origin and evolution of human microRNAs from transposable elements. Genetics. 2007; 176(2):1323-1337.

56. Qin S., Jin P., Zhou X., Chen L., Ma F. The role of transposable elements in the origin and evolution of microRNAs in human. PLoS One. 2015;10(6):e0131365.

57. Richardson S.R., Morell S., Faulkner G.J. L1 retrotransposons and somatic mosaicism in the brain. Annu. Rev. Genet. 2014;48:1-27.

58. Rohrback S., Siddoway B., Liu C.S., Chun J. Genomic mosaicism in the developing and adult brain. Dev. Neurobiol. 2018;78:1026-1048.

59. Schrader L., Schmitz J. The impact of transposable elements in adaptive evolution. Mol. Ecol. 2018(6):1537-1549. DOI 10.111/mec.14794.

60. Seifarth W., Frank O., Zeilfelder U., Spiess B., Greenwood A.D., Hehlmann R., Leib-Mosch C. Comprehensive analysis of human endogenous retrovirus transcriptional activity in human tissues with a retrovirus-specific microarray. J. Virol. 2005;79(1):341-352.

61. Sharma A., Wolfgruber T.K., Presting G.G. Tandem repeats derived from centromeric retrotransposons. BMC Genomics. 2013;14:142.

62. Shepherd J.D. Arc – An endogenous neuronal retrovirus? Semin. Cell Dev. Biol. 2018;77:73-78.

63. Smirnova L., Grafe A., Seiler A., Schumacher S., Nitsch R., Wulczyn F.G. Regulation of miRNA expression during neural cell specification. Eur. J. Neurosci. 2005;21:1469-1477.

64. Stappert L., Roese-Koerner B., Brustle O. The role of microRNAs in human neural stem cells, neuronal differentiation and subtype specification. Cell Tissue Res. 2015;359:47-64.

65. Suarez N.A., Macia A., Muotri A.R. LINE-1 retrotransposons in healthy and diseased human brain. Dev. Neurobiol. 2018;78:434-455.

66. Sultana T., Zamborlini A., Cristofari G., Lesage P. Integration site selection by retroviruses and transposable elements in eukaryotes. Nat. Rev. Genet. 2017;18(5):292-308.

67. Thomas C.A., Muotri A.R. LINE-1: creators of neuronal diversity. Front. Biosci. (Elite Ed). 2012;4:1663-1668.

68. Trizzino M., Kapusta A., Brown C.D. Transposable elements generate regulatory novelty in a tissue-specific fashion. BMC Genomics. 2018;19:468.

69. Upton K.R., Gerhardt D.J., Jesuadian J.S., Richardson S.R., SanchezLuque F.J., Bodea G.O., Ewing A.D., Salvador-Palomeque C., van der Knaap M.S., Brennan P.M., Vanderver A., Faulkner G.J. Ubiquitous L1 mosaicism in hippocampal neurons. Cell. 2015;161(2): 228-239.

70. Van den Hurk J.A., Meij I.C., Seleme M.C. L1 retrotransposition can occur early in human embryonic development. Hum. Mol. Genet. 2007;16(13):1587-1592.

71. Veremeyko T., Kuznetsova I.S., Dukhinova M., Yung A., Kopeikina E., Barteneva N.S., Ponomarev E.D. Neuronal extracellular microRNAs miR-124 and miR-9 mediate cell-cell communication between neurons and microglia. J. Neurosci. Res. 2019;97(2):162-184.

72. Volff J.N. Turning junk into gold: domestication of transposable elements and the creation of new genes in eukaryotes. BioEssays. 2006; 28:913-922.

73. Wang J., Li X., Wang L., Li J., Zhao Y., Bou G., Li Y., Jiao G., Shen X., Wei R., Liu S., Xie B., Lei L., Li W., Zhou Q., Liu Z. A novel long intergenic noncoding RNA indispensable for cleavage of mouse two-cell embryos. EMBO Rep. 2016;17:1452-1470.

74. Yuan Z., Sun X., Jianq D., Ding Y., Lu Z., Gong L., Liu H., Xie J. Origin and evolution of a placental-specific microRNA family in the human genome. BMC Evol. Biol. 2010;10:346-358.

75. Yuan Z., Sun X., Liu H., Xie J. MicroRNA genes derived from repetitive elements and expanded by segmental duplication events in mammalian genomes. PLoS One. 2011;6(3):e17666.