Современная классификация и молекулярно-генетические аспекты незавершенного остеогенеза

Незавершенный остеогенез (несовершенный остеогенез в русскоязычной литературе) – наиболее распространенная наследственная форма ломкости костей, генетически и клинически гетерогенное заболевание с широким спектром клинической тяжести, основное клиническое проявление которого – множественные переломы начиная с натального периода жизни, зачастую приводящие к инвалидизации с детского возраста. К основным клиническим признакам незавершенного остеогенеза относятся голубые склеры, потеря слуха, аномалия дентина, повышенная ломкость костей, нарушение роста и осанки с развитием характерных инвалидизирующих деформаций костей и сопутствующих проблем, включающих дыхательные, неврологические, сердечные, почечные нарушения. Незавершенный остеогенез встречается и у мужчин, и у женщин, заболевание наследуется как по аутосомно-доминантному, так и аутосомно-рецессивному типам, существуют спорадические случаи заболевания, обусловленные мутациями de novo, а также обнаружены Х-сцепленные формы. Термин «незавершенный остеогенез» был введен W. Vrolick в 1840-х гг. Первая классификация заболевания сделана в 1979 г. и неоднократно пересматривалась из-за идентификации молекулярной причины заболевания и открытия новых механизмов развития незавершенного остеогенеза. В начале 1980-х гг. мутации в двух генах коллагена типа I (COL1A1и COL1A2) впервые были ассоциированы с аутосомно-доминантным типом наследования незавершенного остеогенеза. С тех пор идентифицированы еще 18 генов, продукты которых участвуют в процессах формирования и минерализации костной ткани. До сих пор не определена степень генетической гетерогенности заболевания, исследователи продолжают идентифицировать новые гены, вовлеченные в его патогенез, число которых достигло 20. В последнее десятилетие стало известно, что аутосомно-рецессивные, аутосомно-доминантные  и Х-связанные мутации в широком спектре генов, кодирующих белки, участвующие в синтезе коллагена  типа I, его процессинге, секреции и посттрансляционной модификации, а также в белках, регулирующих  дифференцировку и активность костеобразующих клеток, вызывают несовершенный остеогенез. Большое количество причинных генов усложнило классическую классификацию заболевания, и в связи с новыми достижениями в области молекулярных основ незавершенного остеогенеза постоянно совершенствуется и классификация. В этом обзоре мы систематизировали и обобщили информацию о результатах исследований в области изучения клинико-генетических аспектов незавершенного остеогенеза и отразили современное состояние классификационных критериев диагностики заболевания.

1. Asharani P.V., Keupp K., Semler O., Wang W., Li Y., Thiele H., Yigit G., Pohl E., Becker J., Frommolt P., Sonntag C., Altmüller J., Zimmermann K., Greenspan D.S., Akarsu N.A., Netzer C., Schönau E., Wirth R., Hammerschmidt M., Nürnberg P., Wollnik B., Carney T.J. Attenuated BMP1 function compromises osteogenesis, leading to bone fragility in humans and zebrafish. Am. J. Hum. Genet. 2012;90(4):661-674. DOI 10.1016/j.ajhg.2012.02.026.

2. Barnes A.M., Cabral W.A., Weis M., Makareeva E., Merta E.L., Leikin S., Eyre D., Trujillo C., Marini J.C. Absence of FKBP10in recessive type XI OI leads to diminished collagen cross-linking and reduced collagen deposition in extracellular matrix. Hum. Mutat. 2012;33(11):1589-1598. DOI 10.1002/humu.22139.

3. Becker J., Semler O., Gilissen C., Li Y., Bolz H.J., Giunta C., Bergmann C., Rohrbach M., Koerber F., Zimmermann K. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1in autosomal-recessive osteogenesis imperfecta. Am. J. Hum. Genet. 2011;88(3):362-371. DOI 10.1016/j.ajhg.2011.01.015. Belgian Bone Club. 2019. Available at: http://www.bbcbonehealth.org/osteogenesisimperfecta.

4. Cabral W.A., Chang W., Barnes A.M., Weis M.A., Scott M.A., Leikin S., Makareeva E., Kuznetsova N.V., Rosenbaum K.N., Tifft C.J., Bulas D.I., Kozma C., Smith P.A., Eyre D.R., Marini J.C. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat. Genet. 2007;39(3):359-365. DOI 10.1038/ng1968.

5. Christiansen H.E., Schwarze U., Pyott S.M., AlSwaid A., Al Balwi M., Alrasheed S., Pepin M.G., Weis M.A., Eyre D.R., Byers P.H. Homozygosity for a missense mutation in SERPINH1, which encodes the collagen chaperone protein HSP47, results in severe recessive osteogenesis imperfecta. Am. J. Hum. Genet.2010;86(3):389-398. DOI 10.1016/j.ajhg.2010.01.034.

6. Costantini A., Krallis P.Ν., Kämpe A., Karavitakis E.M., Taylan F., Mäkitie O., Doulgeraki A. A novel frameshift deletion in PLS3 causing severe primary osteoporosis. J. Hum. Genet.2018;63(8): 923-926. DOI 10.1038/s10038-018-0472-5.

7. Doyard M., Bacrot S., Huber C., Di Rocco M. FAM46Amutations are responsible for autosomal recessive osteogenesis imperfecta. J. Med. Genet.2018;55(4):278-284. DOI 10.1136/jmedgenet-2017-104999. Epub 2018. Jan 22.

8. Dwan K., Phillipi C.A., Steiner R.D. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;7:Cd005088.

9. Fratzl-ZelmanN., Barnes A.M., Weis M., Carter E., Hefferan T.E., Perino G., Chang W., Smith P.A., Roschger P., Klaushofer K., Glorieux F.H., Eyre D.R., Raggio C., Rauch F., Marini J.C. Non-lethal type VIII osteogenesis imperfecta has elevated bone matrix mineralization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101(9):3516-3525. DOI 10.1210/jc.2016-1334.

10. Glorieux F.H., Rauch F., Plotkin H., Ward L., Travers R., Roughley P., Lalic L., Glorieux D.F., Fassier F., Bishop N.J. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease. J. Bone Miner. Res. 2000;15(9):1650-1658. DOI 10.1359/jbmr.2000.15.9.1650.

11. Glorieux F.H., Ward L.M., Rauch F., Lalic L., Roughley P.J., Travers R. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect. J. Bone Miner. Res. 2002;17(1):30-38. DOI 10.1359/jbmr.2002.17.1.30.

12. Grafe I., Alexander S., Yang T., Lietman C., Homan E.P., Munivez E., Chen Y., Jiang M.M., Bertin T., Dawson B., Asuncion F., Ke H.Z., Ominsky M.S., Lee B. Sclerostin antibody treatment improves the bone phenotype of Crtap (–/–) mice, a model of recessive Osteogenesis Imperfecta. J. Bone Miner. Res. 2016;31(5):1030-1040.

13. Hoyer-Kuhn H., Franklin J., Allo G., Kron M., Netzer C., Eysel P., Hero B., Schoenau E., Semler O. Safety and efficacy of denosumab in children with osteogenesis imperfect – a first prospective trial. J. Musculoskelet Neuronal. Interact.2016;16(1):24-32.

14. Ignatovich O.N., Namazova-Baranova L.S., Margieva T.V., Yakhyaeva G.T., Zhurkova N.V., Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Krotov I.A. Osteogenesis imperfecta: diagnostic feature. Pediatricheskaya Pharmacologiya = Pediatric Pharmacology. 2018;15(3): 224-232. DOI 10.15690/pf.v15i3.1902. (in Russian)

15. Kruchkova O.A., Kruglov S.V. Treatment of osteogenesis imperfecta. Symptoms of osteogenesis imperfecta. 2014. Available at: https://ymkababy.ru/pregnancy/nesovershennyi-osteogenez-lechenie-nesovershennyi-osteogenez-simptomy.html. (in Russian)

16. Laine C.M., Joeng K.S., Campeau P.M., Kiviranta R., Tarkkonen K., Grover M., Lu J.T., Pekkinen M., Wessman M., Heino T.J., Nieminen-Pihala V., Aronen M., Laine T., Kröger H., Cole W.G., Lehesjoki A.E., Nevarez L., Krakow D., Curry C.J., Cohn D.H., Gibbs R.A., Lee B.H., Mäkitie O. WNT1mutations in early-onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta. N. Engl. J. Med. 2013; 368:1809-1816. DOI 10.1056/NEJMoa1215458.

17. Lapunzina P., Aglan M., Temtamy S., Caparrós-Martin J.A., Valencia M., Letón R., Martinez-Glez V., Elhossini R., Arm K., Vilaboa N., Ruiz-Perez V.L. Identification of a frameshift mutation in Osterix in a patient with recessive osteogenesis imperfecta. Am. J. Hum. Genet.2010;87(1):110-114. DOI 10.1016/j.ajhg.2010.05.016.

18. Li L., Zhao D., Zheng W., Wang O., Jiang Y., Xia W., Xing X., Li M. A novel missense mutation in P4HB causes mild osteogenesis imperfecta. Biosci. Rep. 2019;39(4). DOI 10.1042/BSR20182118.

19. Lindahl K., Langdahl B., Ljunggren O., Kindmark A. Treatment of osteogenesis imperfecta in adults. Eur. J. Endocrinol.2014;171(2): R79-R90. DOI 10.1530/EJE-14-0017.

20. Lindert U., Cabral W.A., Ausavarat S., Tongkobpetch S. MBTPS2 mutations cause defective regulated intramembrane proteolysis in X linked osteogenesis imperfecta. Nat. Commun. 2016;7:11920. DOI 10.1038/ncomms11920.

21. Lowenstein E.J. Osteogenesis imperfecta in a 3,000-year-old mummy. Childs Nerv. Syst.2009;25(5):515-516. DOI 10.1007/s00381-009-0817-7.

22. Mahoney M.Ivar the Boneless.2017. Available at: www.englishmonarchs.co.uk/vikings_10.html.

23. Marini J.C., Forlino A., Bächinger H.P., Bishop N.J., Byers P.H., De Paepe A., Fassier F., Fratzl-Zelman N., Kozloff K.M., Krakow D., Montpetit K., Semler O. Osteogenesis imperfecta. Nat. Rev. Dis. Primers. 2017;3:1-19. DOI 10.1038/nrdp.2017.52.

24. Mendoza-Londono R., Fahiminiya S., Majewski J. Care4Rare Canada Consortium; Tétreault M., Nadaf J., Kannu P., Sochett E., Howard A., Stimec J., Dupuis L., Roschger P., Klaushofer K., Palomo T., Ouellet J., Al-Jallad H., Mort J.S., Moffatt P., Boudko S., Bächinger H.P., Rauch F. Recessive osteogenesis imperfecta caused by missense mutations in SPARC. Am. J. Hum. Genet.2015;96(6): 979-985. DOI 10.1016/j.ajhg.2015.04.021.

25. Morello R., Bertin T.K., Chen Y., Hicks J., Tonachini L., Monticone M., Castagnola P., Rauch F., Glorieux F.H., Vranka J., Bachinger H.P., Pace J.M., Schwarze U., Byers P.H., Weis M.A., Fernandes R.J., Eyre D.R., Yao Z., Boyce B.F., Lee B. CRTAPis required for prolyl 3-hydroxylation and mutations cause recessive osteogenesis imperfecta. Cell. 2006;127(2):291-304. DOI 10.1016/j.cell.2006.08.039.

26. Nadyrshina D.D., Khusainova R.I., Khusnutdinova E.K. Studies of type I collagen (COL1A1) α1 chain in patients with osteogenesis imperfecta. Russ. J. Genet. 2012;48(3):321-328.

27. Pigarova E.A., Sheremeta M.S., Kulikova K.S., Belovalova I.M., Tulpakov A.N., Rumiantsev P.O. Osteogenesis imperfecta in combination with Graves disease. Ozhirenie i Metabolism = Obesity and Metabolism. 2017;14(4):77-82. DOI 10.14341/OMET2017477-82. (in Russian)

28. Puig-Hervás M.T., Temtamy S., Aglan M., Valencia M., MartínezGlez V., Ballesta-Martínez M.J., López-González V., Ashour A.M., Amr K., Pulido V., Guillén-Navarro E., Lapunzina P., CaparrósMartín J.A., Ruiz-Perez V.L. Mutations in PLOD2 cause autosomal-recessive connective tissue disorders within the Bruck syndrome-osteogenesis imperfecta phenotypic spectrum. Hum. Mutat. 2012;33(10):1444-1449. DOI 10.1002/humu.22133.

29. Pyott S.M., Tran T.T., Leistritz D.F., Pepin M.G., Mendelsohn N.J., Temme R.T., Fernandez B.A., Elsayed S.M., Elsobky E., Verma I., Nair S., Turner E.H., Smith J.D., Jarvik G.P., Byers P.H. WNT1mutations in families affected by moderately severe and progressive recessive osteogenesis imperfecta. Am. J. Hum. Genet.2013;92(4): 590-597. DOI 10.1016/j.ajhg.2013.02.009.

30. Ramachandran M., Jones D. Osteogenesis imperfecta. 2018. Available at: https://emedicine.medscape.com/article/1256726-overview.

31. Rubinato E., Morgan A., D’Eustacchio A., Pecile V., Gortani G., Gasparini P. A novel deletion mutation involving TMEM38Bin a patient with autosomal recessive osteogenesis imperfecta. Gene.2014; 545(2):290-292. DOI 10.1016/j.gene.2014.05.028.

32. Sinder B.P., Salemi J.D., Ominsky M.S., Caird M.S., Marini J.C., Kozloff K.M. Rapidly growing Brtl/+ mouse model of osteogenesis imperfecta improves bone mass and strength with sclerostin antibody treatment. Bone. 2015;71:115-123.

33. Symoens S., Malfait F., D’hondt S., Callewaert B., Dheedene A., Steyaert W. Deficiency for the ER-stress transducer OASIS causes severe recessive osteogenesis imperfecta in humans. Orphanet J. Rare Dis.2013;8:154. DOI 10.1186/1750-1172-8-154.

34. Tournis S., Dede A.D. Osteogenesis imperfecta – a clinical update. Metabolism. 2018;80:27-37. DOI 10.1016/j.metabol.2017.06.001.

35. VanDijk F.S., Nesbitt I.M., Zwikstra E.H., Nikkels P.G.J., Piersma S.R., Fratantoni S.A., Jimenez C.R., Huizer M., Morsman A.C., Cobben J.M., van Roij M.H.H., Elting M.W., Verbeke M.I.J.L., Wijnaendts L.C.D., Shaw N.J., Högler W., McKeown C., Sistermans E.A., Dalton A., Meijers-Jeijboer H., Pals G. PPIB mutations cause severe osteogenesis imperfecta. Am. J. Hum. Genet.2009; 85(4):521-527. DOI 10.1016/j.ajhg.2009.09.001.

36. Ward L.M., Rauch F., Travers R., Chabot G., Azouz E.M., Lalic L., Roughley P.J., Glorieux F.H. Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease. Bone.2002;31(1): 12-18.

37. Weaver C.M., Alexander D.D., Boushey C.J., Dawson-Hughes B., Lappe J.M., LeBoff M.S., Liu S., Looker A.C., Wallace T.C., Wang D.D. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporos. Int. 2016;27:367-376.

38. Yakhyayeva G.T., Margieva T.V., Namazova-Baranova L.S., Savostyanov K.V., Pushkov A.А., Zhurkova N.V., Zherdev K.V., Vashakmadze N.D., Gevorkyan A.K. Clinical case of rare type V osteogenesis imperfecta. Pediatricheskaya Pharmakologiya = Pediatric Pharmacology. 2015a;12(1):79-84. (in Russian)

39. Yakhyayeva G.T., Namazova-Baranova L.S., Margieva T.V. New aspects of the genetic basis, classification and treatment of osteoge nesis imperfecta: a literature review. Pediatricheskaya Pharmakolo giya = Pediatric Pharmacology. 2015b;12(5):579-588. DOI 10.15690/pf.v12i5.1461. (in Russian)

40. Zhang H., Yue H., Wang C., Gu J., He J., Fu W., Hu W., Zhang Z. Novel mutations in the SEC24D gene in Chinese families with autosomal recessive osteogenesis imperfecta. Osteoporos. Int. 2017; 28(4):1473-1480. DOI 10.1007/s00198-0163866-2.