Роль полиморфных вариантов генов аргиназ (ARG1, ARG2), участвующих в метаболизме бета-2-агонистов, в развитии и течении бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) – широко распространенное тяжелое заболевание дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов. Отсутствие контроля над симптомами БА ведет к быстрому прогрессированию, утяжелению заболевания и инвалидизации пациентов. Чувствительность к лекарственной терапии БА во многом зависит от взаимодействия генетических и эпигенетических факторов, которые на 50–60 % определяют вариабельность терапевтического ответа пациентов. Одной из основных групп препаратов, используемых для лечения БА, являются бета-2-агонисты, оказывающие значительное бронходилатирующее действие. По литературным данным, аллельные варианты генов аргиназ ARG1 и ARG2 ассоциированы с риском развития БА, показателями спирографии и эффективностью терапии бронходилататорами. Повышенная экспрессия генов аргиназ ведет к снижению биодоступности L-аргинина и уровня оксида азота в организме и, как следствие, к увеличению степени воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Выполнено исследование полиморфных вариантов генов аргиназ (rs2781667 гена ARG1 и rs17249437, rs3742879, rs7140310 гена ARG2) у 236 детей, больных БА, а также у 194 неродственных здоровых индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих на территории Республики Башкортостан. Проведен поиск ассоциаций изученных полиморфных вариантов с развитием, течением БА и чувствительностью к терапии у пациентов с БА. Установлено, что аллель rs2781667*С гена ARG1 является маркером повышенного риска развития БА у татар. В группе русских пациентов с БА генотипы rs17249437*TT и rs3742879*GG гена ARG2 ассоциированы со снижением показателей спирографии (ОФВ1, МОС25). У русских и татар, находящихся на монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами или на комбинированной терапии, показана ассоциация аллеля rs17249437*Т и генотипа rs17249437*TT гена ARG2 с частично контролируемым и неконтролируемым течением астмы.

бронхиальная астма, бета-2-агонисты, аргиназа 1 (ARG1), аргиназа 2 (ARG2), ассоциация, гены предрасположенности

1. Almomani B.A., Al-Eitan L.N., Al-Sawalha N.A., Samrah S.M., Al-Quasmi M.N. Association of genetic variants with level of asthma control in the Arab population. J. Asthma Allergy. 2019; 12:35-42. DOI 10.2147/JAA.S186252.

2. Bateman E.D., Kornmann O., Schmidt P., Pivovarova A., Engel M., Fabbri L.M. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(2):315-322. DOI 10.1016/j.jaci.2011.06.004.

3. Batozhargalova B.T., Mizernitski Y.L., Diakova S.E., Petrova N.V., Zinchenko R.A. Role of polymorphic variants of NO synthase and arginase genes in child bronchial asthma. Meditsinskaya Genetika = Medical Genetics. 2017;16(2):40-48. (in Russian)

4. Cloots R.H.E., Poynter M.E., Terwindt E., Lamers W.H., Köhler S.E. Hypoargininemia exacerbates airway hyperresponsiveness in a mouse model of asthma. Respir. Res. 2018;19:98. DOI 10.1186/s12931-018-0809-9.

5. Dimitriades V., Rodriguez P.C., Zabaleta J., Ochoa A.C. Arginase I levels are decreased in the plasma of pediatric patients with atopic dermatitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014;113(3): 271-275. DOI 10.1016/j.anai.2014.06.010.

6. Donthi S., Neela V.S.K., Gaddam S., Mohammed H.H., Ansari S.S., Valluri V.L., Sivasai K.S.R. Association of increased risk of asthma with elevated arginase & interleukin-13 levels in serum & rs2781666 G/T genotype of arginase I. Indian J. Med. Res. 2018;148(2):159-168. DOI 10.4103/ijmr.IJMR_379_16.

7. Drake K.A., Torgerson D.G., Gignoux C.R., Galanter J.M., Roth L.A., Huntsman S., Eng C., Oh S.S., Yee S.W., Lin L., Bustamante C.D., Moreno-Estrada A., Sandoval K., Davis A., Borrell L.N., Farber H.J., Kumar R., Avila P.C., Brigino-Buenaventura E., Chapela R., Ford J.G., Lenoir M.A., Lurmann F., Meade K., Serebrisky D., Thyne S., Rodríguez-Cintrón W., Sen S., Rodríguez-Santana J.R., Hernandez R.D., Giacomini K.M., Burchard E.G. A genome-wide assoсiation study of bronchodilator response in Latinos implicates rare variants. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133(2):370-378. DOI 10.1016/j.jaci.2013.06.043.

8. Duan Q.L., Du R., Lasky-Su J., Klanderman B.J., Partch A.B., Peters S.P., Irvin C.G., Hanrahan J.P., Lima J.J., Blake K.V., Liggett S.B., Litonjua A.A., Tantisira K.G. A polymorphism in the thyroid hormone receptor gene is associated with bronchodilator response in asthmatics. Pharmacogenomics J. 2013; 13(2):130-136. DOI 10.1038/tpj.2011.56.

9. Duan Q.L., Gaume B.R., Hawkins G.A., Himes B.E., Bleecker E.R., Klanderman B., Irvin C.G., Peters S.P., Meyers D.A., Hanrahan J.P., Lima J.J., Litonjua A.A., Tantisira K.G., Liggett S.B. Regulatory haplotypes in ARG1 are associated with altered bronchodilator response. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183(4):449-454. DOI 10.1164/rccm.201005-0758OC.

10. Farzan N., Vijverberg S.J., Arets H.G., Raaijmakers J.A., Maitlandvan der Zee A.H. Pharmacogenomics of inhaled corticosteroids and leukotriene modifiers: a systematic review. Clin. Exp. Allergy. 2017;47(2):271-293. DOI 10.1111/cea.12844.

11. Fedorova Yu.Yu., Karunas A.S., Murzina R.R., Mukhtarova L.A., Ramazanova N.N., Gimalova G.F., Gatiyatullin R.F., Zagidullin Sh.Z., Etkina E.I., Khusnutdinova E.K. Association study of the β2-adrenergic receptor gene polymorphisms with bronchial asthma in Russians. Prakticheskaya Meditsina = Practical Medicine. 2013;5(74):116-120. (in Russian)

12. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2018. Vancouver, USA GINA, 2018.

13. Kim S.H., Ye Y.M., Lee H.Y., Sin H.J., Park H.S. Combined pharmacogenetic effect of ADCY9 and ADRB2 gene polymorphisms on the bronchodilator response to inhaled combination therapy. J. Clin. Pharm. Ther. 2011;36(3):399-405. DOI 10.1111/j.1365-2710.2010.01196.x.

14. Klement R.F., Zilber H.A. Functional Diagnostic Tests in Pulmonology: Guidelines. St. Petersburg, 1993. (in Russian)

15. Li H., Romieu I., Sienra-Monge J., Ramirez-Aguilar M., Estela del Rio-Navarro B., Kistner E.O., Gjessing H.K., Lara-Sanchez I. del C., Chiu G.Y., London S.J. Genetic polymorphisms in arginase I and II and childhood asthma and atopy. J. Allergy Clin. Immunol. 2006;117(1):119-126. DOI 10.1016/j.jaci.2005.09.026.

16. Litonjua A.A., Lasky-Su J., Schneiter K., Tantisira K.G., Lazarus R. ARG1 is a novel bronchodilator response gene: screening and replication in four asthma cohorts. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008;178(7):688-694. DOI 10.1164/rccm.200709-1363OC.

17. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M., Solomon S., Erickson R. Association between genetic polymorphisms of the beta-2 adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing. J. Clin. Invest. 1997;100(12):3184-3188. DOI 10.1172/JCI119874.

18. Mathew C.G.P. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. In: Walker J.M. (Ed.). Methods in Molecular Biology. Vol. 2. Nucleic Acids. Humana Press, Clifton, New Jersey, 1984;31-34.

19. Meurs H., Zaagsma J., Maarsingh H., Duin M. Recent patents in allergy/immunology: use of arginase inhibitors in the treatment of asthma and allergic rhinitis. Allergy. 2019;74(6):1206-1208. DOI 10.1111/all.13770.

20. National Program “Bronchial Asthma in Children. Treatment Strategy and Prevention”. 4th edn. Moscow: Original-Maket Publ., 2012. (in Russian)

21. National Program “Bronchial Asthma in Children. Treatment Strategy and Prevention”. 5th edn. Moscow: Original-Maket Publ., 2017. (in Russian)

22. Poon A.H., Tantisira K.G., Litonjua A.A., Lazarus R., Xu J., LaskySu J., Lima J.J., Irvin C.G., Hanrahan J.P., Lange C., Weiss S.T. Association of corticotropin-releasing hormone receptor-2 genetic variants with acute bronchodilator response in asthma. Pharmacogenet. Genomics. 2008;18(5):373-382. DOI 10.1097/FPC.0b013e3282fa760a.

23. Said A.M.A., Naqshbandi A.A.A., Amin Y.K., Ali R.J. Association of the arginase Ι with bronchial asthma. J. Univ. Babylon Pure Appl. Sci. 2019;27(2):238-243. DOI 10.29196/jubpas.v27i2.2092.

24. Salam M.T., Islam T., Gauderman W.J., Gilliland F.D. Roles of arginase variants, atopy, and ozone in childhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;123:596-602. DOI 10.1016/j.jaci.2008.12.020.

25. Scaparrotta A., Franzago M., Loredana Marcovecchio M., Pillo S.D., Chiarelli F., Mohn A., Stuppia L. Role of THRB, ARG1, and ADRB2 genetic variants on bronchodilators response in asthmatic children. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2019;32: 1-10. DOI 10.1089/jamp.2018.1493.

26. Vonk J.M., Postma D.S., Maarsingh H., Bruinenberg M., Koppelman G.H., Meurs H. Arginase 1 and arginase 2 variations associate with asthma, asthma severity and β2 agonist and steroid response. Pharmacogenet. Genomics. 2010;20(3):179-186. DOI 10.1097/FPC.0b013e328336c7fd.