Метаболический фенотип взрослых потомков мышей, полученных при разных вариантах эмбриональных пересадок

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) занимают все более заметное место в репродуктологии. Кроме того, в развитых странах ВРТ обеспечивают воспроизводство более 50 % крупного рогатого скота, а в коллекциях генетических линий лабораторных животных являются неотъемлемым компонентом криоархивирования и редеривации. Процедуры ВРТ включают развитие ранних эмбрионов вне материнского организма и высокую вероятность неполной синхронизации физиологического состояния суррогатной матери и пересаживаемых эмбрионов. Поскольку все это происходит на стадии наибольшей восприимчивости зародышей к эпигенетическому перепрограммированию, то полный цикл ВРТ и его отдельные составляющие могут приводить к устойчивым фенотипическим изменениям потомков. Данное влияние подтверждают исследования морфофункциональных характеристик половозрелых потомков мышей аутбредной линии CD1, полученных с использованием разных вариантов трансплантаций ранних эмбрионов. Сравнительные исследования массы и состава тела, базального уровня глюкозы и реакции на глюкозную нагрузку (глюкозотолерантный тест) выполнены на половозрелых самцах и самках, потомках матерей, не подвергавшихся экспериментальным воздействиям в период беременности (группа контроля); двухклеточных эмбрионах, вымытых у беременных самок, после инкубирования до стадии бластоцист и пересаженных суррогатным матерям (группа 2 кл. – бл.); при пересадках двухклеточных эмбрионов (группа 2 кл. – 2 кл.) и бластоцист (группа Бл. – бл.) сразу после вымывания. Во всех экспериментах эмбрионы пересаживали вынашивающим самкам той же линии. Установлено, что половозрелые потомки, полученные при всех вариантах пересадок, характеризуются большим по сравнению с контрольными особями относительным содержанием жира и, соответственно, меньшей тощей массой тела. Этот эффект был выражен сильнее у самок, чем у самцов. В отличие от состава тела пересадки эмбрионов в большей степени влияли на базальную концентрацию глюкозы и показатели глюкозотолерантного теста у самцов, чем у самок. При этом потомки групп 2 кл. – 2 кл. и 2 кл. – бл. характеризовались более высокой толерантностью к нагрузке глюкозой по сравнению с контрольной группой и группой Бл. – бл. Устойчивые отклонения состава тела и показателей гомеостаза глюкозы, выявленные у потомков при разных вариантах эмбриотрансплантаций, свидетельствуют о фенотипической значимости процедур, используемых при вспомогательных репродуктивных технологиях.

1. Barker D.J. The origins of the developmental origins theory. J. Intern. Med. 2007;261(5):412-417. DOI 10.1111/j.1365-2796.2007.01809.x.

2. Bouillon C., Léandri R., Desch L., Ernst A., Bruno C., Cerf C., Chiron A., Souchay C., Burguet A., Jimenez C., Fauque P. Does embryo culture medium influence the health and development of children born after in vitro fertilization? PLoS ONE. 2016;11(3):e0150857. DOI 10.1371/journal.pone.0150857.

3. Burdge G.C., Hanson M.A., Slater-Jefferies J.L., Lillycrop K.A. Epigenetic regulation of transcription: a mechanism for inducing variations in phenotype (fetal programming) by differences in nutrition during early life? Br. J. Nutr. 2007;97(6):1036-1046. DOI 10.1017/S0007114507682920.

4. Ceelen M., van Weissenbruch M.M., Roos J.C., Vermeiden J.P., van Leeuwen F.E., Delemarre-van de Waal H.A. Body composition in children and adolescents born after in vitro fertilization or spontaneous conception. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92(9):3417-3423. DOI 10.1210/jc.2006-2896.

5. Ceelen M., van Weissenbruch M.M., Roos J.C., Vermeiden J.P., van Leeuwen F.E., Delemarre-van de Waal H.A. Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization: Follow-up study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(5):1682-1688. DOI 10.1210/jc.2007-2432.

6. Ceelen M., van Weissenbruch M.M., Prein J., Smit J.J., Vermeiden J.P., Spreeuwenberg M., van Leeuwen F.E., Delemarre-van de Waal H.A. Growth during infancy and early childhood in relation to blood pressure and body fat measures at age 8–18 years of IVF children and spontaneously conceived controls born to subfertile parents. Hum. Reprod. 2009;24(11):2788-2795. DOI 10.1093/humrep/dep273.

7. Chen S., Sun F.Z., Huang X., Wang X., Tang N., Zhu B., Li B. Assisted reproduction causes placental maldevelopment and dysfunction linked to reduced fetal weight in mice. Sci. Rep. 2015;5:10596. DOI 10.1038/srep10596.

8. Davies M.J., Moore V.M., Willson K.J., Van Essen P., Priest K., Scott H., Haan E.A., Chan A. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 2012;366(19):1803-1813. DOI 10.1056/NEJMoa1008095.

9. Donjacour A., Liu X., Lin W., Simbulan R., Rinaudo P.F. In vitro fertilization affects growth and glucose metabolism in a sex-specific manner in an outbred mouse model. Biol. Reprod. 2014;90(4):80. DOI 10.1095/biolreprod.113.113134. Dumoulin J.C., Land J.A., Van Montfoort A.P., Nelissen E.C., Coonen E., Derhaag J.G., Schreurs I.L., Dunselman G.A., Kester A.D., Geraedts J.P., Evers J.L. Effect of in vitro culture of human embryos on birthweight of newborns. Hum. Reprod. 2010;25(3): 605-612. DOI 10.1093/humrep/dep456.

10. Duranthon V., Chavatte-Palmer P. Long term effects of ART: What do animals tell us? Mol. Reprod. Dev. 2018;85(4):348-368. DOI 10.1002/mrd.22970. Esh-Broder E., Ariel I., Abas-Bashir N., Bdolah Y., Celnikier D.H. Placenta accreta is associated with IVF pregnancies: a retrospective chart review. BJOG. 2011;118(9):1084-1089. DOI 10.1111/j.1471-0528.2011.02976.x. Farin P.W., Piedrahita J.A., Farin C.E. Errors in development of fetuses and placentas from in vitro-produced bovine embryos. Theriogenology. 2006;65(1):178-191. DOI 10.1016/j.theriogenology.2005.09.022.

11. Fernández-Gonzalez R., Moreira P., Bilbao A., Jiménez A., Pérez-Crespo M., Angel Ramírez M., Rodríguez De Fonseca F., Pintado B., Gutiérrez-Adán A. Long-term effect of in vitro culture of mouse embryos with serum on mRNA expression of imprinting genes, development, and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101(16): 5880-5885. DOI 10.1073/pnas.0308560101.

12. Feuer S.K., Liu X., Donjacour A., Lin W., Simbulan R.K., Giritharan G., Kolahi K., Ameri K., Maltepe E., Rinaudo P.F. Use of a mouse in vitro fertilization model to understand the developmental origins of health and disease hypothesis. Endocrinology. 2014;155(5):1956- 1969. DOI 10.1210/en.2013-2081.

13. Feuer S.K., Rinaudo P. Preimplantation stress and development. Birth Defects Res. C Embryo Today. 2012;96(4):299-314. DOI 10.1002/bdrc.21022.

14. Feuer S.K., Rinaudo P.F. Physiological, metabolic and transcriptional postnatal phenotypes of in vitro fertilization (IVF) in the mouse. J. Dev. Orig. Health Dis. 2017;8(4):403-410. DOI 10.1017/S204017441700023X.

15. Fleming T.P., Kwong W.Y., Porter R., Ursell E., Fesenko I., Wilkins A., Miller D.J., Watkins A.J., Eckert J.J. The embryo and its future. Biol. Reprod. 2004;71(4):1046-1054. DOI 10.1095/biolreprod.104.030957.

16. Fleming T.P., Velazquez M.A., Eckert J.J., Lucas E.S., Watkins A.J. Nutrition of females during the peri-conceptional period and effects on foetal programming and health of offspring. Anim. Reprod. Sci. 2012;130(3-4):193-197. DOI 10.1016/j.anireprosci.2012.01.015. Gerlinskaya L.A., Evsikov V.I. Influence of genetic dissimilarity of mother and fetus on progesterone concentrations in pregnant mice and adaptive features of offspring. Reproduction. 2001;121(3):409-117. DOI 10.1530/rep.0.1210409.

17. Gerlinskaya L.A., Litvinova E.A., Kontsevaya G.V., Feofanova N.A., Achasova K.M., Anisimova M.V., Maslennikova S.O., Zolotykh M.A., Moshkin Y.M., Moshkin M.P. Phenotypic variations in transferred progeny due to genotype of surrogate mother. Mol. Hum. Reprod. 2019;1:25(2):88-99. DOI 10.1093/molehr/gay052.

18. Haavaldsen C., Tanbo T., Eskild A. Placental weight in singleton pregnancies with and without assisted reproductive technology: a population study of 536,567 pregnancies. Hum. Reprod. 2012;27(2):576-582. DOI 10.1093/humrep/der428.

19. Hansen M., Kurinczuk J.J., Milne E., de Klerk N., Bower C. Assisted reproductive technology and birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2013;19(4):330-353. DOI 10.1093/humupd/dmt006.

20. Helmerhorst F.M., Perquin D.A., Donker D., Keirse M.J. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ Open. 2004;328(7434):261. DOI 10.1136/bmj.37957.560278.EE.

21. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART), European Society of Human Reproduction and Embryology Annual Meeting, 2012. Istanbul, Turkey. James E., Chai J.G., Dewchand H., Macchiarulo E., Dazzi F., Simpson E. Multiparity induces priming to male-specific minor histocompatibility antigen, HY, in mice and humans. Blood. 2003;102(1): 388-393. DOI 10.1182/blood-2002-10-3170.

22. Kahn D.A., Baltimore D. Pregnancy induces a fetal antigen-specific maternal T regulatory cell response that contributes to tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107(20):9299-9304. DOI 10.1073/pnas.1003909107.

23. Leese H.J. Metabolism of the preimplantation embryo: 40 years on. Reproduction. 2012;143(4):417-427. DOI 10.1530/REP-11-0484.

24. López-Cardona A.P., Fernández-González R., Pérez-Crespo M., Alén F., de Fonseca F.R., Orio L., Gutierrez-Adan A. Effects of synchronous and asynchronous embryo transfer on postnatal development, adult health, and behavior in mice. Biol. Reprod. 2015;93(4):85. DOI 10.1095/biolreprod.115.130385.

25. Moldenhauer L.M., Hayball J.D., Robertson S.A. Utilising T cell receptor transgenic mice to define mechanisms of maternal T cell tolerance in pregnancy. J. Reprod. Immunol. 2010;87(1-2):1-13. DOI 10.1016/j.jri.2010.05.007.

26. Mulligan C.J., D’Errico N.C., Stees J., Hughes D.A. Methylation changes at NR3C1 in newborns associate with maternal prenatal stress exposure and newborn birth weight. Epigenetics. 2012;7(8):853-857. DOI 10.4161/epi.21180.

27. Nelson S.M., Lawlor D.A. Predicting live birth, preterm delivery, and low birth weight in infants born from in vitro fertilisation: a prospective study of 144,018 treatment cycles. PLoS Med. 2011;8(1): e1000386. DOI 10.1371/journal.pmed.1000386.

28. Rehfeldt C., Kuhn G. Consequences of birth weight for postnatal growth performance and carcass quality in pigs as related to myogenesis. J. Anim. Sci. 2006;84(Suppl.):113-123. DOI 10.2527/2006.8413_supple113x.

29. Rinaudo P.F., Lamb J. Fetal origins of perinatal morbidity and/or adult disease. Semin. Reprod. Med. 2008;26(5):436-445. DOI 10.1055/s-0028-1087109.

30. Romundstad L.B., Romundstad P.R., Sunde A., von During V., Skjaerven R., Gunnell D., Vatten L.J. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a populationbased cohort study. Lancet. 2008;372(9640):737-743. DOI 10.1016/S0140-6736(08)61041-7.

31. Sinclair K.D., Young L.E., Wilmut I., McEvoy T.G. In-utero overgrowth in ruminants following embryo culture: lessons from mice and a warning to men. Hum. Reprod. 2000;15(Suppl. 5):68-86. DOI 10.1093/humrep/15.suppl_5.68.

32. Taglauer E.S., Adams Waldorf K.M., Petroff M.G. The hidden maternal-fetal interface: events involving the lymphoid organs in maternal-fetal tolerance. Int. J. Dev. Biol. 2010;54(2-3):421-430. DOI 10.1387/ijdb.082800et.

33. Templeton A. Infertility and the establishment of pregnancy-over-view. Br. Med. Bul. 2000;56(3):577-587. DOI 10.1258/000714200 1903283.

34. Young L.E., Sinclair K.D., Wilmut I. Large offspring syndrome in cattle and sheep. Rev. Reprod. 1998;3(3):155-163. DOI 10.1530/ror.0.0030155.