Субпопуляционный состав периферических иммунокомпетентных клеток и содержание цитокинов в структурах мозга у мутантных мышей линии Disk1-Q31L

Нарушения в гене DISC1 (disrupted in sсhizophrenia 1) ассоциированы с дисфункциями мозга, характерными для ряда психических заболеваний (шизофрения, депрессия, биполярное расстройство и др.). В данной работе впервые изучены иммунологические параметры у мышей линии Disc1-Q31L с точечной мутацией во втором экзоне гена DISC1 (замена глутамина на лейцин в 31-м положении) по сравнению с мышами линии C57BL/6NCrl (дикий тип). Методом проточной цитофлуориметрии показано, что по сравнению с мышами дикого типа у интактных Disc1-Q31L мышей в периферической крови увеличено процентное содержание CD3+ Т-лимфоцитов, CD3+CD4+ Т-хелперов и CD3+CD4+CD25+ Т-регуляторных клеток при снижении CD3+CD8+ Т-цитотоксических/супрессорных клеток. С помощью мультиплексного анализа выявлены различия в содержании цитокинов в структурах мозга Disc1-Q31L мышей по сравнению с мышами дикого типа. Содержание провоспалительных цитокинов повышалось во фронтальной коре (IL-6, IL-17 и IFNγ) и стриатуме (IFNγ), а в гиппокампе и гипоталамусе, напротив, уменьшалось. При этом IL-1β снижался во всех исследованных структурах. Наряду с этим обнаружено увеличение количества противовоспалительного цитокина IL-4 во фронтальной коре и снижение IL-10 в гиппокампе. Иммунная реактивность на введение антигена эритроцитов барана, анализируемая по числу антителообразующих клеток в селезенке, на пике иммунного ответа у Disc1-Q31L мышей была выше, чем у мышей дикого типа. Таким образом, мыши линии Disc1-Q31L характеризуются изменением паттерна цитокинов в структурах мозга, усилением периферического Т-клеточного звена с повышением субпопуляций CD3+CD4+ Т-хелперов и CD3+CD4+CD25+ Т-регуляторных клеток, а также увеличением иммунной реактивности на антиген в селезенке.

1. Альперина Е.Л. Вклад допаминергической системы в механиз- мы иммуномодуляции. Успехи физиол. наук. 2014;45(3):45-56. https://elibrary.ru/item.asp?id=22265117

2. Григорьян Г.А., Дыгало Н.Н., Гехт А.Б., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Молекулярно-клеточные механизмы депрессии. Роль глюкокортикоидов, цитокинов, нейротрансмиттеров и трофических факторов в генезе депрессивных расстройств. Успехи физиол. наук. 2014;45(2):3-19.

3. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. Психонейроиммуномодуляция: поведение и иммунитет. Роль «нейромедиаторной» установки мозга. Новосибирск: Наука, 2009. https://elibrary.ru/item.asp?id=19548477

4. Alperina E., Idova G., Zhukova E., Zhanaeva S., Kozhemyakina R. Cytokine variations within brain structures in rats selected for differences in aggression. Neurosci. Lett. 2019;692:193-198. DOI 10.1016/j.neulet.2018.11.012.

5. Alperina E.L., Kulikov A.V., Popova N.K., Idova G.V. Immune response in mice of a new strain ASC (Antidepressants Sensitive Catalepsy). Bull. Exp. Biol. Med. 2007;144(2):221-223. DOI 10.1007/s10517-007-0294-5.

6. Clapcote S.J., Lipina T.V., Millar J.K., Mackie S., Christie S., Ogawa F.,Lerch J.P., Trimble K., Uchiyama M., Sakuraba Y., Kaneda H., Shiroishi T., Houslay M.D., Henkelman R.M., Sled J.G., Gondo Y., Porteous D.J., Roder J.C. Behavioral phenotypes of Disc1 missense mutations in mice. Neuron. 2007;54(3):387-402. DOI 10.1016/j.neuron.2007.04.015.

7. Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol. Rev. 2018;98(1):477-504. DOI 10.1152/physrev.00039.2016.

8. Dubrovina N.I., Khrapova M.V., Lipina T.V. Characteristics of the formation of memories relating to fear in mice with depression- and schizophrenia-like phenotypes: effects of gender and age. Neurosci. Behav. Physiol. 2018;48(4):488-495. DOI 10.1007/s11055-018-0590-8.

9. Dunn A.J. Effects of cytokines and infections on brain neurochemistry. Clin. Neurosci. Res. 2006;6(1-2):52-68. DOI 10.1016/j.cnr.2006.04/002.

10. Felger J.C., Lotrich F.E. Inflammatory cytokines in depression: neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience. 2013;246:199-229. DOI 10.1016/neuroscience.2013.04/060.

11. Haroon E., Raison C.L., Miller A.H. Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology: translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharmacology. 2012; 37(1):137-162. DOI 10.1038/npp.2011.205.

12. Hikida T., Gamo N.J., Sawa A. DISC1 as a therapeutic target for mental illnesses. Expert Opin. Ther. Targets. 2012;16(12):1151-1160. DOI 10.1517/14728222.2012.719879.

13. Idova G., Alperina E., Gevorgyan M., Zhukova E., Kulikov A., Yur’ev D. T-lymphocyte subpopulation composition and the immune response in depression-like behavior in ASC mice. Neurosci. Behav. Physiol. 2013;43(8):946-950. DOI 10.1007/s11055-013-9833-x.

14. Idova G., Alperina E., Plyusnina I., Gevorgyan M., Zhukova E., Konoshenko M., Kozhemyakina R., Wang S.W. Immune reactivity in rats selected for the enhancement or elimination of aggressiveness towards humans. Neurosci. Lett. 2015;609:103-108. DOI 10.1016/j.neulet.2015.10.027.

15. Idova G.V., Al’perina E.L., Zhanaeva S.Ya., Gevorgyan M.M., Rogozhnikova A.A. Cytokine content in the hypothalamus and hippocampus of C57BL/6J mice with depressive-like behavior. Bull. Exp. Biol. Med. 2019;167(1):11-16. DOI 10.1007/s10517-019-04450-y.

16. Idova G., Gevorgyan M., Alperina E., Zhanaeva S.Ya., Markova E.V. Cytokine production by splenic cells in C57BL/6J mice with depressive-like behavior depends on the duration of social stress. Bull. Exp. Biol. Med. 2018;164(5):645-649. DOI 10.1007/s10517-018-4050-9.

17. Kawano M., Takagi R., Saika K., Matsui M., Matsushita S. Dopamine regulates cytokine secretion during innate and adaptive immune responses. Int. Immunol. 2018;30(12):591-606. DOI 10.1093/intimm/dxy057.

18. Ladics G.S. Primary immune response to sheep red blood cells (SRBC) as the conventional T-cell dependent antibody response (TDAR) test. J. Immunotoxicol. 2007;4(2):149-152. DOI 10.1080/15476910701337357.

19. Lesh T.A., Careaga M., Rose D.R., McAllister A.K., Van de Water J., Carter C.S. Ashwod P. Cytokine alterations in first-episode schizophrenia and bipolar disorder: relationships to brain structure and symptom. J. Neuroinf lammation. 2018;15:165. DOI 10.1186/s12974-018-1197-2s.

20. Lipina T.V., Fletcher P.J., Lee F.H., Wong A.H., Roder J.C. Disruptedin-schizophrenia-1 Gln31Leu polymorphism results in social anhedonia associated with monoaminergic imbalance and reduction of CREB and β-arrestin-1,2 in the nucleus accumbens in a mouse model of depression. Neuropsychopharmacology. 2013;38(3):423-436. DOI 10.1038/npp.2012.197.

21. Lipina T.V., Niwa M., Jaaro-Peled H., Fletcher P.J., Seeman P., Sawa A., Roder J.C. Enhanced dopamine function in DISC1-L100P mutant mice: implications for schizophrenia. Brain Behav. 2010;9:777-789. DOI 10.1111/j.1601-183X.2010.00615.x.

22. Lipina T.V., Roder J.C. Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC1) interactome and mental disorders: impact of mouse models. Neurosci. Biobehav. Rev. 2014;45:271-294. DOI 10.1016/j.neubiorev.2014. 07.001.

23. Mathieson I., Munafò M.R., Flint J. Meta-analysis indicates that common variants at the DISC1 locus are not associated with schizophrenia. Mol. Psychiatry. 2012;17(6):634-641. DOI 10.1038/mp.2011.41.

24. Ottaway С.A., Husband A. The influence of neuroendocrine pathways on lymphocyte migration. Immunol. Today. 1994;5(11):511-571. DOI 10.1016/0167-5699(94)90206-2.

25. Saurer T.B., Carrigan K.A., Ijames S.G., Lysle D.T. Suppression of natural killer cell activity by morphine is mediated by the nucleus accumbens shell. J. Neuroimmunol. 2006;173(1-2):3-11. DOI 10.1016/j.jneuroim.2005.11.009.

26. Serykh A., Khrapova M.V., Dubrovina N.I., Petrova E.S., Mikhnevich N., Starostina M.V., Amstyslavskaja T.G., Lipina T.V. The increased density of the habenular neurons, high impulsivity, aggression and resistant fear memory in Disc1-Q31L genetic mouse model of depression. Behav. Brain Res. 2020;392:112693. DOI 10.1016/j.bbr.2020.112693.

27. Shoji H., Toyama K., Takamiya Y., Wakana S., Gondo Y., Miykawa T. Comprehensive behavioral analysis of ENU-induced Disc1-Q31L and -L100P mutant mice. BMC Res. Notes. 2012;5:108. DOI 10.1186/1756-0500-5-108.

28. Steiner J., Jacobs R., Panteli B., Brauner M., Schiltz K., Bahn S., Herberth M., Westphal S., Gos T., Walter M., Bernstein H.G., Myint A.M., Bogerts B. Acute schizophrenia is accompanied by reduced T cell and increased B cell immunity. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2010;260(7):509-518. DOI 10.1007/s00406-010-0098-x.

29. Takahashi A., Flanigan M.E., McEwen B.S., Russo S.J. Aggression, social stress, and the immune system in humans and animal models. Front. Behav. Neurosci. 2018;12:56. DOI 10.3389/fnbeh.2018.00056.