Влияние пола на адаптацию взрослых мышей к длительному потреблению сладко-жирной диеты

Наиболее адекватной моделью диет-индуцированного ожирения у человека является ожирение грызунов, вызванное потреблением сладко-жирной диеты (СЖД), которая в большей степени увеличивает долю жира у женщин, чем у мужчин. Целью работы было определение обусловленного полом влияния СЖД на экспрессию генов, контролирующих углеводно-жировой обмен у взрослых мышей. Самцов и самок мышей линии C57BL/6J кормили в течение 10 недель стандартной лабораторной пищей (контрольная группа) или диетой, которая состояла из лабораторной пищи с добавлением сладкого печенья, семян подсолнечника и сала (группа СЖД). Были измерены вес тела, печени и жировых депо, концентрация гормонов и метаболитов в крови, содержание жира в печени и уровни мРНК генов, участвующих в регуляции энергетического обмена, в печени, окологонадном и подкожном белом жире и в буром жире. Потребление СЖД вызвало ожирение (у самок в большей степени, чем у самцов) и резистентность к инсулину у мышей обоих полов. У самок, получавших СЖД, была снижена относительно контроля экспрессия генов печени, связанных с липогенезом (Lpl), метаболизмом глюкозы (G6pc, Pklr), и генов белого жира, связанных с липогенезом (Lpl, Slca4) и липолизом (Lipe), что предполагает снижение расхода энергии в этих тканях. Потребление СЖД у самцов, в отличие от самок, резко повысило уровни в крови инсулина и FGF21, а также экспрессию гена Cpt1α в окологонадном и подкожном белом жире и гена Pklr в печени, что свидетельствует об усилении окисления липидов и глюкозы в этих тканях. Таким образом, у мышей были выявлены половые различия в адаптации к СЖД как на уровне целого организма, так и на уровне транскрипции генов. Эти результаты могут способствовать развитию поло-специфических подходов к коррекции ожирения у человека.

1. Bazhan N., Jakovleva T., Balyibina N., Dubinina A., Denisova E., Feofanova N., Makarova E. Sex dimorphism in the Fgf 21 gene expression in liver and adipose tissues is dependent on the metabolic condition. Online J. Biol. Sci. 2019;19(1):28-36. DOI 10.3844/ojbsci.2019.28.36.

2. Burcelin R., Kande J., Ricquier D., Girard J. Changes in uncoupling protein and GLUT4 glucose transporter expressions in interscapular brown adipose tissue of diabetic rats: relative roles of hyperglycaemia and hypoinsulinaemia. Biochem. J. 1993;291(Pt. 1(1)):109-113. DOI 10.1042/bj2910109.

3. Buyukdere Y., Gulec A., Akyol A. Cafeteria diet increased adiposity in comparison to high fat diet in young male rats. PeerJ. 2019;7(4): e6656. DOI 10.7717/peerj.6656.

4. Camporez J.P.G., Jornayvaz F.R., Petersen M.C., Pesta D., Guigni B.A., Serr J., Zhang D., Kahn M., Samuel V.T., Jurczak M.J., Shulman G.I. Cellular mechanisms by which FGF21 improves insulin sensitivity in male mice. Endocrinol. 2013;154(9):3099-3109. DOI 10.1210/en.2013-1191.

5. Cannon B., Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol. Rev. 2004;84(1):277-359. DOI 10.1152/physrev.00015.2003.

6. Chang E., Varghese M., Singer K. Gender and sex differences in adipose tissue. Curr. Diab. Rep. 2018;18(9):69. DOI 10.1007/s11892-018-1031-3.

7. Chau M.D.L., Gao J., Yang Q., Wu Z., Gromada J. Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism by activating the AMPK– SIRT1–PGC-1α pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107(28): 12553-12558. DOI 10.1073/pnas.1006962107.

8. Chavez A.O., Molina-Carrion M., Abdul-Ghani M.A., Folli F., Defronzo R.A., Tripathy D. Circulating fibroblast growth factor-21 is elevated in impaired glucose tolerance and type 2 diabetes and correlates with muscle and hepatic insulin resistance. Diabetes Care. 2009;32(8):1542-1546. DOI 10.2337/dc09-0684.

9. Chukijrungroat N., Khamphaya T., Weerachayaphorn J., Songserm T., Saengsirisuwan V. Hepatic FGF21 mediates sex differences in highfat high-fructose diet-induced fatty liver. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017;313(2):E203-E212. DOI 10.1152/ajpendo.00076.2017.

10. Coskun T., Bina H.A., Schneider M.A., Dunbar J.D., Hu C.C., Chen Y., Moller D.E., Kharitonenkov A. Fibroblast growth factor 21 corrects obesity in mice. Endocrinol. 2008;149(12):6018-6027. DOI 10.1210/en.2008-0816.

11. Czech M.P. Mechanisms of insulin resistance related to white, beige, and brown adipocytes. Mol. Metab. 2020;3427-3442. DOI 10.1016/j.molmet.2019.12.014.

12. Dieudonne M.N., Pecquery R., Leneveu M.C., Giudicelli Y. Opposite effects of androgens and estrogens on adipogenesis in rat preadipocytes: Evidence for sex and site-related specificities and possible involvement of insulin-like growth factor 1 receptor and peroxisome proliferator-activated receptor γ2. Endocrinol. 2000;141(2):649- 656. DOI 10.1210/endo.141.2.7293.

13. Fisher F.M., Chui P.C., Antonellis P.J., Bina H.A., Kharitonenkov A., Flier J.S., Maratos-Flier E. Obesity is a fibroblast growth factor 21 (FGF21)-resistant state. Diabetes. 2010;59(11):2781-2789. DOI 10.2337/db10-0193.

14. Gasparin F.R.S., Carreño F.O., Mewes J.M., Gilglioni E.H., Pagadigorria C.L.S., Natali M.R.M., Utsunomiya K.S., Constantin R.P., Ouchida A.T., Curti C., Gaemers I.C., Elferink R.P.J.O., Constantin J., Ishii-Iwamoto E.L. Sex differences in the development of hepatic steatosis in cafeteria diet-induced obesity in young mice. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2018;1864(7):2495-2509. DOI 10.1016/j.bbadis.2018.04.004.

15. Macotela Y., Boucher J., Tran T.T., Kahn C.R. Sex and depot differences in adipocyte insulin sensitivity and glucose metabolism. Diabetes. 2009;58(4):803-812. DOI 10.2337/db08-1054.

16. Mauvais-Jarvis F. Sex differences in metabolic homeostasis, diabetes, and obesity. Biol. Sex Differ. 2015;6(1):14. DOI 10.1186/s13293-015-0033-y.

17. Medrikova D., Jilkova Z.M., Bardova K., Janovska P., Rossmeisl M., Kopecky J. Sex differences during the course of diet-induced obesity in mice: adipose tissue expandability and glycemic control. Int. J. Obes. (Lond.). 2012;36(2):262-272. DOI 10.1038/ijo.2011.87.

18. Penna-de-Carvalho A., Graus-Nunes F., Rabelo-Andrade J., Mandarimde-Lacerda C.A., Souza-Mello V. Enhanced pan-peroxisome proliferator-activated receptor gene and protein expression in adipose tissue of diet-induced obese mice treated with telmisartan. Exp. Physiol. 2014;99(12):1663-1678. DOI 10.1113/expphysiol.2014.081596.

19. Priego T., Sánchez J., Picó C., Palou A. Sex-differential expression of metabolism-related genes in response to a high-fat diet. Obesity (Silver Spring). 2008;16(4):819-826. DOI 10.1038/oby.2007.117.

20. Rodríguez E., Monjo M., Rodríguez-Cuenca, S., Pujol E., Amengual B., Roca P., Palou A. Sexual dimorphism in the adrenergic control of rat brown adipose tissue response to overfeeding. Pf lügers Arch. 2001;442:396-403. DOI:10.1007/s004240100556.

21. Rodríguez A.M., Roca P., Bonet M.L., Picó C., Oliver P., Palou A. Positive correlation of skeletal muscle UCP3 mRNA levels with overweight in male, but not in female, rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003;285(4):R880-8. DOI 10.1152/ajpregu.00698.2002.

22. Sampey B.P., Vanhoose A.M., Winfield H.M., Freemerman A.J., Muehlbauer M.J., Fueger P.T., Newgard C.B., Makowski L. Cafeteria diet is a robust model of human metabolic syndrome with liver and adipose inflammation: comparison to high-fat diet. Obesity. 2011;19(6):1109–1117. DOI 10.1038/oby.2011.18.

23. Sasaki Y., Raza-Iqbal S., Tanaka T., Murakami K., Anai M., Osawa T., Matsumura Y., Sakai J., Kodama T. Gene expression profiles induced by a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator (SPPARMα) pemafibrate. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(22):5682. DOI 10.3390/ijms20225682.

24. Warfel J.D., Vandanmagsar B., Dubuisson O.S., Hodgeson S.M., Elks C.M., Ravussin E., Mynatt R.L. Examination of carnitine palmitoyltransferase 1 abundance in white adipose tissue: implications in obesity research. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2017;312(5):R816-R820. DOI 10.1152/ajpregu.00520.2016.

25. Wu Y., Lee M.-J., Ido Y., Fried S.K. High-fat diet-induced obesity regulates MMP3 to modulate depot- and sex-dependent adipose expansion in C57BL/6J mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017; 312(1):E58-E71. DOI 10.1152/ajpendo.00128.2016.

26. Xu J., Stanislaus S., Chinookoswong N., Lau Y.Y., Hager T., Patel J., Ge H., Weiszmann J., Lu S.-C., Graham M., Busby J., Hecht R., Li Y.-S., Li Y., Lindberg R., Véniant M.M. Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulin-resistant mouse models-association with liver and adipose tissue effects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009;297(5):E1105-E1114. DOI 10.1152/ajpendo.00348.2009.

27. Zhang J., Li Y. Fibroblast growth factor 21, the endocrine FGF pathway and novel treatments for metabolic syndrome. Drug Discov. Today. 2014;19(5):579-589. DOI 10.1016/j.drudis.2013.10.021.

28. Zhang X., Yeung D.C.Y., Karpisek M., Stejskal D., Zhou Z.-G., Liu F., Wong R.L.C., Chow W.-S., Tso A.W.K., Lam K.S.L., Xu A. Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans. Diabetes. 2008;57(5): 1246-1253. DOI 10.2337/db07-1476.