Preview

Вавиловский журнал генетики и селекции

Расширенный поиск

Платформа GWAS-MAP для агрегации результатов полногеномных исследований ассоциаций и база данных GWAS-MAP|homo 70 миллиардов генетических ассоциаций признаков человека

https://doi.org/10.18699/VJ20.686

Полный текст:

Аннотация

Ежегодно проводятся сотни полногеномных исследований ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) человеческих признаков. Результаты GWAS часто публикуют в форме сводных статистик. Информацию из сводных статистик можно использовать для решения различных задач – от фундаментальных исследований в области биологии и генетики до поиска потенциальных биомаркеров и мишеней терапевтического воздействия. Количество собранных научным сообществом сводных статистик GWAS быстро растет, однако использование данных затруднено из-за отсутствия общепринятых стандартов. В частности, исследователи, которые хотели бы применить сводные статистики GWAS в своей работе, сталкиваются с тем, что данные разбросаны по нескольким веб-сайтам, представлены в различных форматах, нередко без контроля качества. Более того, каждый доступный инструмент анализа сводных статистик запрашивает данные в своем собственном внутреннем формате. Для решения этих проблем мы разработали высокопроизводительную платформу GWAS-MAP для агрегации, хранения, анализа, визуализации и доступа к базе данных результатов полногеномных и региональных исследований ассоциаций. В настоящий момент на платформе содержится информация о более чем 70 миллиардах ассоциаций между вариантами геномной последовательности и болезнями, количественными и «омиксными» признаками человека. Платформа и база данных могут использоваться для изучения этиологии заболеваний человека, разработки предиктивных моделей риска, а также для поиска потенциальных биомаркеров и терапевтических воздействий. Применение платформы как инструмента для извлечения новых биологических знаний и формулировки гипотез о механизмах генетического контроля продемонстрировано на примере варикозной болезни нижних конечностей, заболевания, встречающегося у каждого третьего взрослого жителя России. Результаты проведенного анализа подтвердили известные эпидемиологические ассоциации для данного заболевания и позволили выдвинуть гипотезу о том, что уровень белков MICB и CD209 в плазме крови человека может влиять на риск варикозного расширения вен.

Об авторах

Т. И. Шашкова
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия
Новосибирск


Д. Д. Горев
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия
Новосибирск


Е. Д. Пахомов
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; PolyKnomics BV
Россия
Новосибирск, Хертогенбос


А. С. Шадрина
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия
Новосибирск


С. Ж. Шарапов
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия
Новосибирск


Я. А. Цепилов
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия
Новосибирск


Л. К. Карcсен
PolyKnomics BV
Нидерланды
Хертогенбос


Ю. С. Аульченко
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия
Новосибирск


Список литературы

1. Beck T., Shorter T., Brookes A.J. GWAS Central: a comprehensive resource for the discovery and comparison of genotype and phenotype data from genome-wide association studies. Nucleic Acids Res. 2020;8(48):D933-D940. DOI 10.1093/nar/gkz895.

2. Benner C., Spencer C.C.A., Havulinna A.S., Salomaa V., Ripatti S., Pirinen M. FINEMAP: efficient variable selection using summary data from genome-wide association studies. Bioinformatics. 2016; 32(10):1493-1501. DOI 10.1093/bioinformatics/btw018.

3. Bulik-Sullivan B.K., Loh P.-R., Finucane H.K., Ripke S., Yang J., Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Patterson N., Daly M.J., Price A.L., Neale B.M. LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genomewide association studies. Nat. Genet. 2015;47(3):291-295. DOI 10.1038/ng.3211.

4. Bush W.S., Moore J.H. Genome-wide association studies. PLoS Comput. Biol. 2012;8(12):e1002822. DOI 10.1016/B978-0-12-809633-8.20232-X.

5. Canela-Xandri O., Rawlik K., Tenesa A. An atlas of genetic associations in UK Biobank. Nat. Genet. 2018;50(11):1593-1599. DOI 10.1038/s41588-018-0248-z.

6. Choi S.W., O’Reilly P.F. PRSice-2: Polygenic Risk Score software for biobank-scale data. GigaScience. 2019;8(7). DOI 10.1093/gigascience/giz082.

7. del Rio Solá L., Aceves M., DueñasA.I., González-Fajardo J.A., Vaquero C., Crespo M.S., García-Rodríguez C. Varicose veins show enhanced chemokine expression. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2009; 38(5):635-641. DOI 10.1016/j.ejvs.2009.07.021.

8. Demirkan A., van Duijn C.M., Ugocsai P., Isaacs A., Pramstaller P.P., Liebisch G., Wilson J.F., Johansson Å., Rudan I., Aulchenko Y.S., Kirichenko A.V., … Meitinger T., Hicks A.A., Hayward C., DIAGRAM Consortium, CARDIoGRAM Consortium, CHARGE Consortium & EUROSPAN Consortium. Genome-wide association study identifies novel loci associated with circulating phospho- and sphingolipid concentrations. PLoS Genet. 2012;8(2):e1002490. DOI 10.1371/journal.pgen.1002490.

9. Deng Y., Pan W. Improved use of small reference panels for conditional and joint analysis with GWAS summary statistics. Genetics. 2018;209(2):401-408. DOI 10.1534/genetics.118.300813.

10. Elgaeva E.E., Tsepilov Y., Freidin M.B., Williams F.M.K., Aulchenko Y., Suri P. ISSLS Prize in Clinical Science 2020. Examining causal effects of body mass index on back pain: a Mendelian randomization study. Eur. Spine J. 2019;686-391. DOI 10.1007/s00586-019-06224-6.

11. Evangelou E., Ioannidis J.P.A. Meta-analysis methods for genomewide association studies and beyond. Nat. Rev. Genet. 2013;14(6): 379-389. DOI 10.1038/nrg3472.

12. Evans D.M., Visscher P.M., Wray N.R. Harnessing the information contained within genome-wide association studies to improve individual prediction of complex disease risk. Hum. Mol. Genet. 2009; 18(18):3525-3531. DOI 10.1093/hmg/ddp295.

13. Fabregat-Traver D., Sharapov S.Z., Hayward C., Rudan I., Campbell H., Aulchenko Y., Bientinesi P. High-performance mixed models based genome-wide association analysis with omicABEL software. F1000Research. 2014;3:200. DOI 10.12688/f1000research.4867.1.

14. Folkersen L., Fauman E., Sabater-Lleal M., Strawbridge R.J., Frånberg M., Sennblad B., Baldassarre D., Veglia F., Humphries S.E., Rauramaa R., de Faire U., Smit A.J., Giral P., Kurl S., Mannarino E., Enroth S., Johansson Å., Enroth S.B., Gustafsson S., Lind L., Lindgren C., Morris A.P., Giedraitis V., Silveira A., Franco-Cereceda A., Tremoli E., Gyllensten U., Ingelsson E., Brunak S., Eriksson P., Ziemek D., Hamsten A., Mälarstig A. Mapping of 79 loci for 83 plasma protein biomarkers in cardiovascular disease. PLoS Genet. 2017;13(4):e1006706. DOI 10.1371/journal.pgen.1006706.

15. Giambartolomei C., Vukcevic D., Schadt E.E., Franke L., Hingorani A.D., Wallace C., Plagnol V. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 2014;10(5):e1004383. DOI 10.1371/journal.pgen.1004383.

16. GTEx Consortium et al. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017;550(7675):204-213. DOI 10.1038/nature24277.

17. Hemani G., Zheng J., Wade K.H., Laurin C., Elsworth B., Burgess S., Bowden J., Langdon R., Tan V., Yarmolinsky J., Shihab H.A., Timpson N., Evans D.M., Relton C., Martin R.M., Smith G.D., Gaunt T.R., Haycock P.C. MR-Base: a platform for systematic causal inference across the phenome using billions of genetic associations. BioRxiv. 2016;18092. DOI 10.1101/078972.

18. Howson J.M.M., Barnes D.R., Ho W.K., Young R., Paul D.S., Freitag D.F., Sun B.B., Lin W.Y., Surendran P., Di Angelantonio E., Chowdhury R., … Wang T.D., Rasheed A., Frossard P., Alam D.S., Majumder A.A.S. Fifteen new risk loci for coronary artery disease highlight arterial-wall-specific mechanisms. Nat. Genet. 2017; 49(7):1113-1119. DOI 10.1038/ng.3874.

19. International Schizophrenia Consortium, Purcell S.M., Wray N.R., Stone J.L., Visscher P.M., O’Donovan M.C., Sullivan P.F., Sklar P. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature. 2009;460(7256):748-752. DOI 10.1038/nature08185.

20. Kettunen J., Demirkan A., Würtz P., Draisma H.H.M., Haller T., Rawal R., Vaarhorst A., Kangas A.J., Lyytikäinen L.-P., Pirinen M., Pool R., … Raitakari O., Salomaa V., Slagboom P.E., Waldenberger M., Ripatti S., Ala-Korpela M. Genome-wide study for circulating metabolites identifies 62 loci and reveals novel systemic effects of LPA. Nat. Commun. 2016;7:11122. DOI 10.1038/ncomms11122.

21. KheraA.V., Chaffin M., Aragam K.G., Haas M.E., Roselli C., Choi S.H., Natarajan P., Lander E.S., Lubitz S.A., Ellinor P.T., Kathiresan S. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat. Genet. 2018;50(9):1219-1224. DOI 10.1038/s41588-018-0183-z.

22. Khera A.V., Chaffin M., Wade K.H., Zahid S., Brancale J., Xia R., Distefano M., Senol-Cosar O., Haas M.E., Bick A., Aragam K.G., Lander E.S., Smith G.D., Mason-Suares H., Fornage M., Lebo M., Timpson N.J., Kaplan L.M., Kathiresan S. Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood. Cell. 2019; 177(3):587-596. DOI 10.1016/j.cell.2019.03.028.

23. Kichaev G., Yang W.-Y., Lindstrom S., Hormozdiari F., Eskin E., Price A.L., Kraft P., Pasaniuc B. Integrating functional data to prioritize causal variants in statistical fine-mapping studies. PLoS Genet. 2014;10(10):e1004722. DOI 10.1371/journal.pgen.1004722.

24. Klarić L., Tsepilov Y.A., Stanton C.M., Mangino M., Sikka T.T., Esko T., Pakhomov E., Salo P., Deelen J., McGurnaghan S.J., Keser T., … Zoldoš V., Vitart V., Spector T., Aulchenko Y.S., Lauc G., Hayward C. Glycosylation of immunoglobulin G is regulated by a large network of genes pleiotropic with inflammatory diseases. Sci. Adv. 2020;6(8):eaax0301. DOI 10.1126/sciadv.aax0301.

25. Klein R.J. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):385-389. DOI 10.1126/science.1109557.

26. Lee A.J., Evans C.J., Allan P.L., Ruckley C.V., Fowkes F.G.R. Lifestyle factors and the risk of varicose veins: Edinburgh Vein Study. J. Clin. Epidemiol. 2003;56(2):171-179. DOI 10.1016/s0895-4356(02)00518-8.

27. Lim C.S., Davies A.H. Pathogenesis of primary varicose veins. Br. J. Surg. 2009;96(11):1231-1242. DOI 10.1002/bjs.6798.

28. Lloyd-Jones L.R., Zeng J., Sidorenko J., Yengo L., Moser G., Kemper K.E., Wang H., Zheng Z., Magi R., Esko T., Metspalu A., Wray N.R., Goddard M.E., Yang J., Visscher P.M. Improved polygenic prediction by Bayesian multiple regression on summary statistics. Nat. Commun. 2019;10(1):5086. DOI 10.1038/s41467-019-12653-0.

29. Mak T.S.H., Porsch R.M., Choi S.W., Zhou X., Sham P.C. Polygenic scores via penalized regression on summary statistics. Genet. Epidemiol. 2017;41(6):469-480. DOI 10.1002/gepi.22050.

30. Mavaddat N., Michailidou K., Dennis J., Lush M., Fachal L., Lee A., Tyrer J.P., Chen T.H., Wang Q., Bolla M.K., Yang X., … Antoniou A.C., Chatterjee N., Kraft P., García-Closas M., Simard J., Easton D.F. Polygenic risk scores for prediction of breast cancer and breast cancer subtypes. Am. J. Hum. Genet. 2019;104(1):21-34. DOI 10.1016/j.ajhg.2018.11.002.

31. Momozawa Y., Dmitrieva J., Théâtre E., Deffontaine V., Rahmouni S., Charloteaux B., Crins F., Docampo E., Elansary M., Gori A.S., Mariman R., … Tremelling M., Wei Z., Winkelmann J., Zhang C.K., Zhao H., Zhang H. IBD risk loci are enriched in multigenic regulatory modules encompassing putative causative genes. Nat. Commun. 2018;9(1):2427. DOI 10.1038/s41467-018-04365-8.

32. Neale Lab. 2018. GWAS database available at http://www.nealelab.is/blog/2017/7/19/rapid-gwas-of-thousands-of-phenotypes-for337000-samples-in-the-uk-bioban.

33. Nikpay M., Goel A., Won H.-H., Hall L.M., Willenborg C., Kanoni S., Saleheen D., Kyriakou T., Nelson C.P., HopewellJ.C., Webb T.R., … McPherson R., Deloukas P., Schunkert H., Samani N.J., Farrall M., CARDIoGRAMplusC4D Consortium. A comprehensive 1,000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease. Nat. Genet. 2015;47(10):1121-1130. DOI 10.1038/ng.3396.

34. O’Connor L.J., Price A.L. Distinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits. Nat. Genet. 2018; 50(12):1728-1734. DOI 10.1038/s41588-018-0255-0.

35. Pers T.H., Karjalainen J.M., Chan Y., Westra H.-J., Wood A.R., Yang J., Lui J.C., Vedantam S., Gustafsson S., Esko T., Frayling T., Speliotes E.K., GIANT Consortium, Boehnke M., Raychaudhuri S., Fehrmann R.S.N., Hirschhorn J.N., Franke L. Biological interpretation of genome-wide association studies using predicted gene functions. Nat. Commun. 2015;6:5890. DOI 10.1038/ncomms6890.

36. Satonaka H., Suzuki E., Nishimatsu H., Oba S., Takeda R., Goto A., Omata M., Fujita T., Nagai R., Hirata Y. Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation. Circ. Res. 2004;94(5): 693-700. DOI 10.1161/01.RES.0000118250.67032.5E.

37. Schaid D.J., Chen W., Larson N.B. From genome-wide associations to candidate causal variants by statistical fine-mapping. Nat. Rev. Genet. 2018;19(8):491-504. DOI 10.1038/s41576-018-0016-z.

38. Schunkert H., König I.R., Kathiresan S., Reilly M.P., Assimes T.L., Holm H., Preuss M., Stewart A.F.R., Barbalic M., Gieger C., Absher D., … Roberts R., Thorsteinsdottir U., O’Donnell C.J., McPherson R., Erdmann J., Samani N.J. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat. Genet. 2011;43(4):333-338. DOI 10.1038/ng.784.

39. Shadrina A.S., Sharapov S.Z., Shashkova T.I., Tsepilov Y.A. Varicose veins of lower extremities: insights from the first large-scale genetic study. PLoS Genet. 2019;15(4):e1008110. DOI 10.1371/journal.pgen.1008110.

40. Shadrina A.S., Shashkova T.I., Torgasheva A.A., Sharapov S.Z., Klarić L., Pakhomov E.D., Alexeev D.G., Wilson J.F., Tsepilov Y.A., Joshi P.K., Aulchenko Y.S. Prioritization of causal genes for coronary artery disease based on cumulative evidence from experimental and in silico studies. Sci. Rep. 2020;10(1):1-15. DOI 10.1038/s41598-020-67001-w.

41. Sharapov S.Z., Tsepilov Y.A., Aulchenko Y.S., Shadrina A.S., Klaric L., Vilaj M., Vuckovic F., Stambuk J., Trbojevic-Akmacic I., Kristic J., Simunovic J., Momcilovic A., Pucic-Bakovic M., Lauc G., Mangino M., Spector T., Williams F.M.K., Thareja G., Suhre K., Simurina M., Pavic T., Dagostino C., Dmitrieva J., Georges M., Campbell H., Dunlop M.G., Farrington S.M., Doherty M., Gieger C., Allegri M., Louis E. Defining the genetic control of human blood plasma N-glycome using genome-wide association study. Hum. Mol. Genet. 2019;28(12):2062-2077. DOI 10.1093/hmg/ddz054.

42. Shen X., Klarić L., Sharapov S., Mangino M., Ning Z., Wu D., Trbojević-Akmačić I., Pučić-Baković M., Rudan I., Polašek O., Hayward C., Spector T.D., Wilson J.F., Lauc G., Aulchenko Y.S. Multivariate discovery and replication of five novel loci associated with immunoglobulin G N-glycosylation. Nat. Commun. 2017;8(1):447. DOI 10.1038/s41467-017-00453-3.

43. Smetanina M.A., KelA.E., Sevost’ianova K.S., Maiborodin I.V., Shevela A.I., Zolotukhin I.A., Stegmaier P., Filipenko M.L. DNA methylation and gene expression profiling reveal MFAP5 as a regulatory driver of extracellular matrix remodeling in varicose vein disease. Epigenomics. 2018;10(8):1103-1119. DOI 10.2217/epi-2018-0001.

44. Speed D., Balding D.J. SumHer better estimates the SNP heritability of complex traits from summary statistics. Nat. Genet. 2019;51(2): 277-284. DOI 10.1038/s41588-018-0279-5.

45. Staley J.R., Blackshaw J., Kamat M.A., Ellis S., Surendran P., Sun B.B., Paul D.S., Freitag D., Burgess S., Danesh J., Young R., Butterworth A.S. PhenoScanner: a database of human genotype– phenotype associations. Bioinformatics. 2016;20(15):3207-3209. DOI 10.1093/bioinformatics/btw373.

46. Suhre K., Arnold M., BhagwatA.M., Cotton R.J., Engelke R., Raffler J., Sarwath H., Thareja G., Wahl A., DeLisle R.K., Gold L., Pezer M., Lauc G., El-Din Selim M.A., Mook-Kanamori D.O., Al-Dous E.K., Mohamoud Y.A., Malek J., Strauch K., Grallert H., Peters A., Kastenmüller G., Gieger C., Graumann J. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat. Commun. 2017;8:14357. DOI 10.1038/ncomms14357.

47. Sun B.B., Maranville J.C., Peters J.E., Stacey D., Staley J.R., Blackshaw J., Burgess S., Jiang T., Paige E., Surendran P., Oliver-Williams C., Kamat M.A., Prins B.P., Wilcox S.K., Zimmerman E.S., Chi A., Bansal N., Spain S.L., Wood A.M., Morrell N.W., Bradley J.R., Janjic N., Roberts D.J., Ouwehand W.H., Todd J.A., Soranzo N., Suhre K., Paul D.S., Fox C.S., Plenge R.M., Danesh J., Runz H., Butterworth A.S. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558(7708):73-79. DOI 10.1038/s41586-018-0175-2.

48. The 1000 Genomes Project Consortium, Auton A., Brooks L.D., Durbin R.M., Garrison E.P., Kang H.M., Korbel J.O., Marchini J.L., McCarthy S., McVean G.A., Abecasis G.R. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74. DOI 10.1038/nature15393.

49. Timmers P.R., Mounier N., Lall K., Fischer K., Ning Z., Feng X., Bretherick A.D., Clark D.W., eQTLGen Consortium, Agbessi M., Ahsan H., Alves I., Andiappan A., Awadalla P., Battle A., Bonder M.J., Boomsma D., Christiansen M., Claringbould A., … Shen X., Esko T., Kutalik Z., Wilson J.F., Joshi P.K. Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances. eLife. 2019;8:e39856. DOI 10.7554/eLife.39856.

50. Vilhjálmsson B.J., Yang J., Finucane H.K., Gusev A., Lindström S., Ripke S., Genovese G., Loh P.-R., Bhatia G., Do R., Hayeck T., Won H.-H., Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, DRIVE study, Kathiresan S., Pato M., Pato C., Tamimi R., Stahl E., Zaitlen N., Pasaniuc B., Belbin G., Kenny E.E., Schierup M.H., De Jager P., Patsopoulos N.A., McCarroll S., Daly M., Purcell S., Chasman D., Neale B., Goddard M., Visscher P.M., Kraft P., Patterson N., Price A.L. Modeling linkage disequilibrium increases accuracy of polygenic risk scores. Am. J. Hum. Genet. 2015;97(4):576-592. DOI 10.1016/j.ajhg.2015.09.001.

51. Visscher P.M., Wray N.R., Zhang Q., Sklar P., McCarthy M.I., Brown M.A., Yang J. 10 years of GWAS discovery: biology, function, and translation. Am. J. Hum. Genet. 2017;101(1):5-22. DOI 10.1016/j.ajhg.2017.06.005.

52. Westra H.-J., Peters M.J., Esko T., Yaghootkar H., Schurmann C., Kettunen J., Christiansen M.W., Fairfax B.P., Schramm K., Powell J.E., Zhernakova A., … Ripatti S., Teumer A., Frayling T.M., Metspalu A., Van Meurs J.B.J., Franke L. Systematic identification of trans eQTLs as putative drivers of known disease associations. Nat. Genet. 2013;45(10):1238-1243. DOI 10.1038/ng.2756.

53. Willer C.J., Schmidt E.M., Sengupta S., Peloso G.M., Gustafsson S., Kanoni S., Ganna A., Chen J., Buchkovich M.L., Mora S., Beckmann J.S., … Ripatti S., Cupples L.A., Sandhu M.S., Rich S.S., Boehnke M., Deloukas P., Global Lipids Genetics Consortium. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat. Genet. 2013;45(11):1274-1283. DOI 10.1038/ng.2797.

54. Winkler T.W., Day F.R., Croteau-Chonka D.C., Wood A.R., Locke A.E., Mägi R., Ferreira T., Fall T., Graff M., Justice A.E., Luan J.A., Gustafsson S., Randall J.C., Vedantam S., Workalemahu T., Kilpeläinen T.O., Scherag A., Esko T., Kutalik Z., Heid I.M., Alavere H., Fischere K., Metspalu A., Mihailov E., Milani L., Morris A.P., Nelis M., Perola M., Tammesoo M.-L., Teder-Laving M., Loos R.J.F., GIANT Consortium. Quality control and conduct of genome-wide association meta-analyses. Nat. Protoc. 2014;9(5): 1192-1212. DOI 10.1038/nprot.2014.071.

55. Wu X., Zhu X., Wu G.Q., Ding W. Data mining with big data. IEEE Trans. Knowl. Data Eng. 2013;26(1):97-107. DOI 10.1109/TKDE.2013.109

56. Yang J., Lee S.H., Goddard M.E., Visscher P.M. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis. Am. J. Hum. Genet. 2011;88(1): 76-82. DOI 10.1016/j.ajhg.2010.11.011.

57. Zhu Z., Zhang F., Hu H., Bakshi A., Robinson M.R., Powell J.E., Montgomery G.W., Goddard M.E., Wray N.R., Visscher P.M., Yang J. Integration of summary data from GWAS and eQTL studies predicts complex trait gene targets. Nat. Genet. 2016;48(5):481-487. DOI 10.1038/ng.3538.

58. Zolotukhin I.A., Seliverstov E.I., Shevtsov Y.N., Avakiants I.P., Nikishkov A.S., Tatarintsev A.M., Kirienko A.I. Prevalence and risk factors for chronic venous disease in the general Russian population. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2017;54(6):752-758. DOI 10.1016/j.ejvs.2017.08.033.


Просмотров: 57


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2500-0462 (Print)
ISSN 2500-3259 (Online)