Комплексный анализ влияния аллельного полиморфизма 5-HTTLPR на поведенческие и нейрофизиологические показатели исполнительного контроля у людей из разных этнических групп в Сибири

Аллельный полиморфизм гена транспортера серотонина 5-HTTLPR рассматривается как один из факторов, определяющих генетическую предрасположенность человека к развитию широкого ряда аффективных нарушений, включая депрессию. Во многих исследованиях было показано, что климатические и социальные условия жизни людей могут оказать существенное влияние на взаимосвязь 5-HTTLPR с риском депрессии. Стоп-сигнал парадигма (ССП) – это экспериментальный метод, позволяющий оценить способности человека к контролю своего поведения в условиях изменяющейся внешней среды. В ССП эксперименте испытуемый должен либо быстро нажимать на одну из нескольких кнопок после появления целевых стимулов, либо подавлять уже начатое движение, если после целевого стимула следует запрещающий сигнал. В представленной работе исследуются ассоциации полиморфизма 5-HTTLPR с оценками уровня личностной тревожности, а также поведенческими и нейрофизиологическими (электроэнцефалограмма, ЭЭГ) показателями способности к контролю двигательных реакций в ССП у представителей трех этно-региональных групп – здоровых европеоидов из г. Новосибирска, монголоидных групп коренного населения Республики Тыва и Республики Саха (Якутия). Целью исследования было сопоставление генетических, этнографических и психологических эффектов на способность индивида к контролю моторных ответов. Амплитуда премоторного пика вызванного потенциала использована в качестве нейрофизиологического маркера готовности человека к выполнению целенаправленных действий. Выявлено, что частота встречаемости аллеля S полиморфизма 5-HTTLPR достоверно выше для обеих монголоидных групп в сравнении с европеоидной. Генотип S/S ассоциирован с повышенным уровнем личностной тревожности и одновременно с лучшей способностью к контролю движений в условиях ССП эксперимента. Уровень тревожности, пол испытуемых, этническая принадлежность и аллельный полиморфизм 5-HTTLPR оказывают статистически достоверное влияние на амплитуду премоторного потенциала готовности, регистрируемого в условиях ССП в лобных и теменно-затылочных областях коры. Наши данные подтверждают гипотезу, что генотип S/S полиморфизма 5-HTTLPR может быть ассоциирован с большей успешностью адаптации к климатическим условиям, связанным с высоким риском для жизни, в сравнении с генотипами L/L и L/S.

1. Althaus M., Groen Y., Wijers A.A., Mulder L.J.M., Minderaa R.B., Kema I.P., Dijck J.D.A., Hartman C.A., Hoekstra P.J. Differential effects of 5-HTTLPR and DRD2/ANKK1 polymorphisms on electrocortical measures of error and feedback processing in children. Clin. Neurophysiol. 2009;120:93-107. DOI 10.1016/j.clinph.2008.10.012.

2. Arango V., Huang Y.Y., Underwood M.D., Mann J.J. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior. J. Psychiatr. Res. 2003;37: 375-386. DOI 10.1016/s0022-3956(03)00048-7.

3. Band G.P.H., van der Molen M.W., Logan G.D. Horse-race model simulations of the stop-signal procedure. Acta Psychol. 2003;112: 105-142. DOI 10.1016/s0001-6918(02)00079-3.

4. Borg J., Henningsson S., Saijo T., Inoue M., Bah J., Westberg L., Lundberg J., Jovanovic H., Andree B., Nordstrom A.L., Halldin C., Eriksson E., Farde L. Serotonin transporter genotype is associated with cognitive performance but not regional 5-HT1A receptor binding in humans. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2009;12:783-792. DOI 10.1017/S1461145708009759.

5. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H., McClay J., Mill J., Martin J., Braithwaite A., Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301:386-389. DOI 10.1126/science.1083968.

6. Dannlowski U., Ohrmann P., Bauer J., Deckert J., Hohoff C., Kugel H., Arolt V., Heindel W., Kersting A., Baune B.T., Suslow T. 5-HTTLPR biases amygdala activity in response to masked facial expressions in major depression. Neuropsychopharmacology. 2008;33:418-424. DOI 10.1038/sj.npp.1301411.

7. Delorme A., Makeig S. EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single-trial EEG dynamics including independent component analysis. J. Neurosci. Meth. 2004;134(1):9-21. DOI 10.1016/j.jneumeth.2003.10.009.

8. Esau L., Kaur M., Adonis L., Arieff Z. The 5-HTTLPR polymorphism in South African healthy populations: a global comparison. J. Neural Transm. 2008;115(5):755-760. DOI 10.1007/s00702-007-0012-5.

9. Eysenck H. Biological dimensions of personality. In: Pervin L.A. (Ed.). Handbook of Personality: Theory and Research. New York, Guilford, 1990;244-276.

10. Gelernter J., Pakstis A.J., Kidd K.K. Linkage mapping of serotonin transporter protein gene SLC6A4 on chromosome 17. Hum. Genet. 1995;95:677-680. DOI 10.1007/BF00209486.

11. Hariri A.R., Drabant E.M., Munoz K.E., Kolachana B.S., Mattay V.S., Egan M.F., Weinberger D.R. A susceptibility gene for affective disorders and the response of the human amygdala. Arch. Gen. Psychiatry. 2005;62:146-152. DOI 10.1001/archpsyc.62.2.146.

12. Homberg J.R., Lesch K.P. Looking on the bright side of serotonin transporter gene variation. Biol. Psychiatr. 2011;69:513-519. DOI 10.1016/j.biopsych.2010.09.024.

13. Hu X.Z., Oroszi G., Chun J., Smith T.L., Goldman D., Schuckit M.A. An expanded evaluation of the relationship of four alleles to the level of response to alcohol and the alcoholism risk. Alcohol: Clin. Exp. Res. 2005;29:8-16. DOI 10.1097/01.alc.0000150008.68473.62.

14. Ivanov R., Zamyatin V., Klimenko A., Matushkin Y., Savostyanov A., Lashin A. Reconstruction and analysis of gene networks of human neurotransmitter systems reveal genes with contentious manifestation for anxiety, depression, and intellectual disabilities. Genes (Basel). 2019;10(9):699. DOI 10.3390/genes10090699.

15. Karpova A.G., Savostyanov A.N., Bazovkina D.V., Tamozhnikov S.S., Saprygin A.E., Proshina E.A., Borisova N.V., Aftanas L.I. Allelic polymorphism of the serotonin transporter as a formation factor of the behavioral cognitive control in the Yakuts. Yakutskij Meditsynskyi Zhurnal = Yakut Medical Journal. 2017;3(59):21-24. (in Russian)

16. Knyazev G.G., Bazovkina D.V., Savostyanov A.N., Naumenko V.S., Kuznetsova V.B., Proshina E.A. Suppression mediates the effect of 5-HTTLPR by stress interaction on depression. Scand. J. Psychol. 2017;58(5):373-378. DOI 10.1111/sjop.12389.

17. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., Sabol S.Z., Greenberg B.D., Petri S., Benjamin J., Muller C.R., Hamer D.H., Murphy D.L. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996;274(5292):1527-1531. DOI 10.1126/science.274.5292.1527.

18. Lesch K.P., Meyer J., Glatz K., Flügge G., Hinney A., Hebebrand J., Klauck S.M., Poustka A., Poustka F., Bengel D., Mössner R., Riederer P., Heils A. The 5-HT transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) in evolutionary perspective: alternative biallelic variation in rhesus monkeys. J. Neural Transm. 1997;104(11-12): 1259-1266. DOI 10.1007/BF01294726.

19. Malloy-Diniz L.F., Neves F.S., Paiva de Moraes P.H., de Marco L.A., Romano-Silva M.A., Krebs M.-O., Correa H. The 5-HTTLPR polymorphism, impulsivity and suicide behavior in euthymic bipolar patients. J. Affect. Disord. 2011;133(1-2):221-226. DOI 10.1016/j.jad.2011.03.051.

20. Miller J.D., Lynam D.R. Psychopathy and the five-factor model of personality: a replication and extension. J. Pers. Assess. 2003;81(2): 168-178. DOI 10.1207/S15327752JPA8102_08.

21. Munafò M.R., Durrant C., Lewis G., Flint J. Gene X environment interactions at the serotonin transporter locus. Biol. Psychiatry. 2009; 65:211-219. DOI 10.1016/j.biopsych.2008.06.009.

22. Noskova T., Pivac N., Nedic G., Kazantseva A., Gaysina D., Faskhutdinova G., Gareeva A., Khalilova Z., Khusnutdinova E., Kovacic D.K., Kovacic Z., Jokic M., Seler D.M. Ethnic differences in the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) in several European populations. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2008;32(7):1735-1739. DOI 10.1016/j.pnpbp.2008.07.012.

23. Risch N., Herrell R., Lehner T., Liang K.Y., Eaves L., Hoh J., Griem A., Kovacs M., Ott J., Merikangas K.R. Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression. A meta-analysis. J. Am. Med. Assoc. 2009;301:2462-2471. DOI 10.1001/jama.2009.878.

24. Roiser J.P., Rogers R.D., Cook L.J., Sahakian B.J. The effect of polymorphism at the serotonin transporter gene on decision-making, memory and executive function in ecstasy users and controls. Psychopharmacology. 2006;188:213-227. DOI 10.1007/s00213-006-0495-z.

25. Savostyanov A.N., Naumenko V.S., Sinyakova N.A., L’vova M.N., Levin E.A., Zaleshin M.S., Kavay-ool U.N., Mordvinov V.A., Kolchanov N.A., Aftanas L.I. Association of anxiety level with polymorphic variants of serotonin transporter gene in Russians and Tuvinians. Russ. J. Genet. Appl. Res. 2015;5:656-665. DOI 10.1134/S2079059715060155.

26. Savostyanov A.N., Tsai A.C., Liou M., Levin E.A., Lee J.D., Yurganov A.V., Knyazev G.G. EEG-correlates of trait anxiety in the stop-signal paradigm. Neurosci. Lett. 2009;449(2):112-116. DOI 10.1016/j.neulet.2008.10.084.

27. van der Meer D., Hoekstra P.J., Bralten J., van Donkelaar M., Heslenfeld D.J., Oosterlaan J., Faraone S.V., Franke B., Buitelaar J.K., Hartman C.A. Interplay between stress response genes associated with attention-deficit hyperactivity disorder and brain volume. Genes Brain Behav. 2016;15(7):627-636. DOI 10.1111/gbb.12307.

28. Volf N.V., Belousova L.V., Kulikov A.V. Association between the 5-HTTLPR polymorphism of serotonin transporter gene and EEG in young and postmenopausal women. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti im. I.P. Pavlova = I.P. Pavlov Journal of Higher Nervous Activity. 2015;65(3):324-332. DOI 10.7868/S0044467715030132. (in Russian)

29. Volf N.V., Kulikov A.V., Bortsov C.U., Popova N.K. Association of verbal and figural creative achievement with polymorphism in the human serotonin transporter gene. Neurosci. Lett. 2009;463:154-157. DOI 10.1016/j.neulet.2009.07.070.