Использование биоинформационного анализа для определения вероятной причины перекрестного взаимодействия антител к антигенному белку ВПЧ16 L1 с белком ВПЧ6 L1

C помощью биоинформационных ресурсов (программ и баз данных) предпринята попытка проанализировать вероятную причину перекрестного взаимодействия антител против ВПЧ16 L1 с антигенными белками ВПЧ6 L1, которое было выявлено при изучении кандидатной вакцины, полученной на основе растительной экспрессионной системы (растений томата). По нашему мнению, наиболее вероятной причиной перекрестного взаимодействия антител с антигенами, принадлежащими к разным патогенным типам вируса папилломы человека (ВПЧ), является сходство антигенных детерминант. В ходе исследования были проанализированы аминокислотные последовательности ВПЧ16 L1 и ВПЧ6 L1, которые использовались при разработке бинарной вакцины против цервикального рака и аногенитальных папилломатозов. Для анализа антигенных детерминант использовались программы BepiPred-2.0: Sequential B-Cell Epitope Predictor, DiscoTope 2.0 Server, SYFPEITHI. В результате исследования вероятных линейных детерминант для В-клеток установили, что у обоих типов ВПЧ белки имеют примерно одинаковое расположение и размер линейных антигенных детерминант, отличие наблюдается только в виде небольших сдвигов в несколько аминокислотных остатков. Однако выявлено некоторое различие в аминокислотном составе эпитопов, поэтому потенциал перекрестного взаимодействия антител с антигенами за счет сходства линейных антигенных детерминант для В-клеток незначителен. Анализ потенциальных трехмерных эпитопов для В-клеток показал, что по сумме различий белки ВПЧ16 L1 и ВПЧ6 L1 не имеют предпосылок для перекрестного взаимодействия антител с антигенами, принадлежащими к двум разным патогенным типам ВПЧ. Анализ вероятных линейных эпитопов для Т-клеток обнаружил у двух белковых последовательностей общую антигенную детерминанту. Согласно рейтингу, составленному программой SYFPEITHI, аминокислотная последовательность AQL(I)FNKPYWL представляет собой вторую, по вероятности, антигенную детерминанту для Т-клеток. При этом аминокислотная последовательность данной детерминанты у ВПЧ16 L1 и ВПЧ6 L1 практически идентична. Отличие имеется лишь по одной позиции, но оно не является критичным в силу сходства физико-химических свойств аминокислот, по которым наблюдается замена в аминокислотной последовательности антигенных детерминант. Исходя из этого можно ожидать умеренно выраженное перекрестное взаимодействие антител к ВПЧ16 L1 с антигенами ВПЧ6 L1.

1. Brown D.R., Kjaer S.K., Sigurdsson K., Iversen O.E., Hernandes-Avila M., Wheeler C.M., Perez G., Koutsky L.A., Tay E.H., Garcia P., Ault K.A., Garland S.M., Leodolter S., Olsson S.E., Tang G.W., Ferris D.G., Paavonen J., Steben M., Bosch F.X., Dillner J., Joura E.A., Kurman R.J., Majewski S., Muñoz N., Myers E.R., Villa L.L., Taddeo F.J., Roberts C., Tadesse A., Bryan J., Lupinacci L.C., Giacoletti K.E., Sings H.L., James M., Hesley T.M., Barr E. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16–26 years. J. Infect. Dis. 2009;199(7):926-935. DOI 10.1086/597307.

2. Jespersen M.C., Peters B., Nielsen M., Marcatili P. BepiPred-2.0: improving sequence-based B-cell epitope prediction using conformational epitopes. Nucleic Acids Res. 2017;45(W1):W24-W29. DOI 10.1093/nar/gkx346.

3. Kemp T.J., Hildesheim A., Safaeian M., Dauner J.G., Pan Y., Porras C., Schiller J.T., Lowy D.R., Herrero R., Pinto L.A. HPV16/18 L1 VLP vaccine induces cross-neutralizing antibodies that may mediate crossprotection. Vaccine. 2011;29(11):2011-2014. DOI 10.1016/j.vaccine.2011.01.001.

4. Kringelum J.V., Lundegaard C., Lund O., Nielsen M. Reliable B cell epitope predictions: impacts of method development and improved benchmarking. PLoS Comput. Biol. 2012;8(12):e1002829. DOI 10.1371/journal.pcbi.1002829.

5. Li Z., Song S., He M., Wang D., Shi J., Liu X., Li Y., Chi X., Wei S., Yang Y., Wang Z., Li J., Qian H., Yu H., Zheng Q., Yan X., Zhao Q., Zhang J., Gu Y., Li S., Xia N. Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity. Nat. Commun. 2018;9(1):5360. DOI 10.1038/s41467-018-07199-6.

6. McClements W.L., Wang X.M., Ling J.C., Skulsky D.M., Christensen N.D., Jansen K.U., Ludmerer S.W. A novel human papillomavirus type 6 neutralizing domain comprising two discrete regions of the major capsid protein L1. Virology. 2001;289(2):262-268. DOI 10.1006/viro.2001.1146.

7. McLaughlin-Drubin M.E., Münger K. Oncogenic activities of human papillomaviruses. Virus Res. 2009;143(2):195-208. DOI 10.1016/j.virusres.2009.06.008.

8. Nakagawa M., Greenfield W., Moerman-Herzog A., Coleman H.M. Cross-reactivity, epitope spreading, and de novo immune stimulation are possible mechanisms of cross-protection of nonvaccine human papillomavirus (HPV) types in recipients of HPV therapeutic vaccines. Clin. Vaccine Immunol. 2015;22(7):679-687. DOI 10.1128/CVI.00149-15.

9. Namvar A., Bolhassani A., Javadi G., Noormohammadi Z. In silico/ in vivo analysis of high-risk papillomavirus L1 and L2 conserved sequences for development of cross-subtype prophylactic vaccine. Sci. Rep. 2019;9(1):15225. DOI 10.1038/s41598-019-51679-8.

10. Rammensee H.G., Bachmann J., Emmerich N.P.N., Bacho O.A., Stevanovic S. SYFPEITHI: database for MHC ligands and peptide motifs. Immunogenetics. 1999;50:213-219. DOI 10.1007/s002510050595.

11. Rekoslavskaya N.I., Salyaev R.K., Stolbikov A.S. The synthesis of main capsid protein of anogenital type HPV6 L1 in plant expression system on the basis of tomato fruits. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2021;498(1):193-198. DOI 10.1134/S160767292103008X.

12. Salyaev R.K., Rekoslavskaya N.I., Stolbikov A.S. Cross-reactivity of antigens and antibodies belonging to different pathogenic types of human papillomaviruses. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2017;477(1):372-376. DOI 10.1134/S1607672917060084.

13. Scherpenisse M., Schepp R.M., Mollers M., Meijer C.J.L.M., Berbers G.A.M. Characteristics of HPV-specific antibody responses induced by infection and vaccination: cross-reactivity, neutralizing activity, avidity and IgG subclasses. PLoS One. 2013;8(9):e74797. DOI 10.1371/journal.pone.0074797.

14. Stolbikov A.S., Salyaev R.K., Rekoslavskaya N.I. Bioinformatics analysis of putative causes for сross-reactive antibodies interacting with antigens derived from various pathogenic human papillomaviruses. Infektsiya i Immunitet = Infection and Immunity. 2020;10(4):695- 706. DOI 10.15789/2220-7619-TBA-1263. (in Russian)