Таксономический состав и биоразнообразие кишечного микробиома пациентов с синдромом раздраженного кишечника, язвенным колитом и бронхиальной астмой

К настоящему времени показана ассоциация дисбаланса кишечной микробиоты с различными заболеваниями человека, включая не только патологии желудочно-кишечного тракта, но и нарушения иммунной системы. Однако, несмотря на значительный объем накопленных данных, многие ключевые вопросы до сих пор остаются без ответа. Описаны различия в микробных сообществах кишечника в зависимости от возраста больных, типа питания и региона проживания. Учитывая ограниченность данных о составе микробиоты кишечника при язвенном колите (ЯК) и синдроме раздраженного кишечника (СРК) у пациентов из регионов Сибири, а также отсутствие сведений о кишечной микробиоте больных бронхиальной астмой (БА), цель исследования – оценка биоразнообразия кишечного микробиома пациентов с СРК, ЯК и БА в сравнении с таковым здоровых добровольцев (ЗД). Проведена сравнительная оценка биоразнообразия и таксономической структуры микробиома содержимого кишечника пациентов с СРК, ЯК, БА и ЗД, определенных на основании 16S рРНК-последовательностей бактериальных генов. В четырех выборках доминировали последовательности типов Firmicutes и Bacteroidetes. Третьи по встречаемости во всех группах – последовательности типа Proteobacteria, членами которого являются патогенные и условно-патогенные бактерии. Последовательности типа Actinobacteria были в среднем четвертыми по встречаемости. Результаты показали наличие дисбиоза в образцах пациентов по сравнению со здоровыми участниками. Соотношение Firmicutes/Bacteroidetes в выборках СРК и ЯК уменьшилось относительно ЗД, а в группе БА – увеличилось. В образцах пациентов с заболеваниями кишечника (СРК и ЯК) обнаружено увеличение доли последовательностей типа Bacteroidetes и уменьшение доли последовательностей класса Clostridia, а также семейства Ruminococcaceae, но не Erysipelotrichaceae. В выборках СРК, ЯК и БА отмечено достоверно больше в сравнении с ЗД последовательностей Proteobacteria, включая Methylobacterium, Sphingomonas, Parasutterella, Halomonas, Vibrio, а также последовательности Escherichia и Shigella. В кишечном микробиоме взрослых пациентов с БА выявлено уменьшение доли последовательностей Roseburia, Lachnospira, Veillonella, однако доля последовательностей Faecalibacterium и Lactobacillus была такой же, как и у здоровых участников. Впервые получены данные о существенном увеличении доли последовательностей Halomonas и Vibrio в кишечном микробиоме пациентов с бронхиальной астмой.

1. Тикунов А.Ю., Морозов В.В., Швалов А.Н., Бардашева А.В., Шрайнер Е.В., Максимова О.А., Волошина И.О., Морозова В.В., Власов В.В., Тикунова Н.В. Изменение кишечного микробиома пациентов с язвенным колитом после трансплантации кишечной миробиоты. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2020; 24(2):168-175. https://doi.org/10.18699/VJ20.610.

2. Angelakis E., Merhej V., Raoult D. Related actions of probiotics and antibiotics on gut microbiota and weight modifcation. Lancet Infect. Dis. 2013;13(10):889-899. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(13)70179-8.

3. Arrieta M.C., Stiemsma L.T., Dimitriu P.A., Thorson L., Russell S., Yurist-Doutsch S., Kuzeljevic B., Gold M.J., Britton H.M., Lefebvre D.L., Subbarao P., Mandhane P., Becker A., McNagny K.M., Sears M.R., Kollmann T. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 2015; 7(307):307ra152. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aab2271.

4. Bajer L., Kverka M., Kostovcik M., Macinga P., Dvorak J., Stehlikova Z., Brezina J., Wohl P., Spicak J., Drastich P. Distinct gut microbiota profles in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2017;23(25):4548-4558. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i25.4548.

5. Baker-Austin C., Oliver J.D., Alam M., Ali A., Waldor M.K., Qadri F., Martinez-Urtaza J. Vibrio spp. infections. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018;4(1):8. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0005-8.

6. Bennet S.M., Ohman L., Simren M. Gut microbiota as potential orchestrators of irritable bowel syndrome. Gut Liver. 2015;9(3):318-331. https://doi.org/10.5009/gnl14344.

7. Belizário J.E., Faintuch J., Garay-Malpartida M. Gut microbiome dysbiosis and immunometabolism: new frontiers for treatment of metabolic diseases. Mediators Inf lamm. 2018;2018:1-12. https://doi.org/10.1155/2018/2037838.

8. Chakravorty S., Helb D., Burday M., Connell N., Alland D. A detailed analysis of 16S ribosomal RNA gene segments for the diagnosis of pathogenic bacteria. J. Microbiol. Methods. 2007;69(2):330-339.

9. Chen Y.J., Wu H., Wu S.D., Lu N., Wang Y.T., Liu H.N., Dong L., Liu T.T., Shen X.Z. Parasutterella, in association with irritable bowel syndrome and intestinal chronic inflammation. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018;33(11):1844-1852. https://doi.org/10.1111/jgh.14281.

10. Cheng Y.W., Fischer M. The present status of fecal microbiota transplantation and its value in the elderly. Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2017;15(3):349-362. https://doi.org/10.1007/s11938-017-0143-1.

11. Chiu C.Y., Cheng M.L., Chiang M.H., Kuo Y.L., Tsai M.H., Chiu C.C., Lin G. Gut microbial-derived butyrate is inversely associated with IgE responses to allergens in childhood asthma. Pediatr. Allergy Immunol. 2019;30(7):689-697. https://doi.org/10.1111/pai.13096.

12. Donaldson G.P., Lee S.M., Mazmanian S.K. Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2016;14(1):20-32. https://doi.org/10.1038/nrmicro3552.

13. Dubinsky M., Braun J. Diagnostic and prognostic microbial biomarkers in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2015;149:1265-1274e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.08.006.

14. Flint H.J., Scott K.P., Duncan S.H., Louis P., Forano E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes. 2012; 3(4):289-306. https://doi.org/10.4161/gmic.19897.

15. Fujimura K.E., Slusher N.A., Cabana M.D., Lynch S.V. Role of the gut microbiota in defning human health. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2010;8(4):435-454. https://doi.org/10.1586/eri.10.14.

16. Gradel K.O., Nielsen H.L., Schønheyder H.C., Ejlertsen T., Kristensen B., Nielsen H. Increased short- and long-term risk of inflammatory bowel disease after salmonella or campylobacter gastroenteritis. Gastroenterology. 2009;137(2):495-501. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.04.001.

17. Hufnagl K., Pali-Schöll I., Roth-Walter F., Jensen-Jarolim E. Dysbiosis of the gut and lung microbiome has a role in asthma. Semin Immunopathol. 2020;42(1):75-93. https://doi.org/10.1007/s00281-019-00775-y.

18. Jalanka-Tuovinen J., Salojärvi J., Salonen A., Immonen O., Garsed K., Kelly F.M., Zaitoun A., Palva A., Spiller R.C., de Vos W.M. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome. Gut. 2014;63(11):1737-1745. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-305994.

19. Jeffery I.B., O’Toole P.W., Öhman L., Claesson M.J., Deane J., Quigley E.M., Simrén M. An irritable bowel syndrome subtype defned by species-specifc alterations in faecal microbiota. Gut. 2012; 61(7):997-1006. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301501.

20. Kovaleva J., Degener J.E., van der Mei H.C. Methylobacterium and its role in health care-associated infection. J. Clin. Microbiol. 2014; 52(5):1317-1321. https://doi.org/10.1128/JCM.03561-13.

21. Lai C.C., Cheng A., Liu W.L., Tan C.K., Huang Y.T., Chung K.P., Lee M.R., Hsueh P.R. Infections caused by unusual Methylobacterium species. J. Clin. Microbiol. 2011;49(9):3329-3331. https://doi.org/10.1128/JCM.01241-11.

22. Lee-Sarwar K.A., Lasky-Su J., Kelly R.S., Litonjua A.A., Weiss S.T. Gut microbial-derived metabolomics of asthma. Metabolites. 2020; 10(3):97. https://doi.org/10.3390/metabo10030097.

23. Ley R.E. Gut microbiota in 2015: Prevotella in the gut: choose carefully. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016;13(2):69-70. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.4.

24. Machiels K., Joossens M., Sabino J., De Preter V., Arijs I., Eeckhaut V., Ballet V., Claes K., Van Immerseel F., Verbeke K., Ferrante M., Verhaegen J., Rutgeerts P., Vermeire S. A decrease of the butyrateproducing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defnes dysbiosis in patients with ulcerative colitis. Gut. 2014; 63(8):1275-1283. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-304833.

25. Malinen E., Rinttilä T., Kajander K., Mättö J., Kassinen A., Krogius L., Saarela M., Korpela R., Palva A. Analysis of the fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients and healthy controls with realtime PCR. Am. J. Gastroenterol. 2005;100(2):373-382.

26. Manichanh C., Borruel N., Casellas F., Guarner F. The gut microbiota in IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012;9(10):599-608. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2012.152.

27. O’Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006;7(7):688-693. https://doi.org/10.1038/sj.embor.7400731.

28. Pace F., Pace M., Quartarone G. Probiotics in digestive diseases: focus on Lactobacillus GG. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2015;61(4):273-292.

29. Parkes G.C., Rayment N.B., Hudspith B.N., Petrovska L., Lomer M.C., Brostoff J., Whelan K., Sanderson J.D. Distinct microbial populations exist in the mucosa-associated microbiota of sub-groups of irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2012;24(1):31-39. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2011.01803.x.

30. Pozuelo M., Panda S., Santiago A., Mendez S., Accarino A., Santos J., Guarner F., Azpiroz F., Manichanh C. Reduction of butyrate- and methane-producing microorganisms in patients with Irritable Bowel Syndrome. Sci. Rep. 2015;5:12693. https://doi.org/10.1038/srep12693.

31. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K.S., Manichanh C., Nielsen T., Pons N., Levenez F., Yamada T., Mende D.R., Li J., Xu J., Li S., Li D., Cao J., Wang B., Liang H., Zheng H., Xie Y., Tap J., Lepage P., Bertalan M., Batto J.M., Hansen T., Le Paslier D., Linneberg A., Nielsen H.B., Pelletier E., Renault P., Sicheritz-Ponten T., Turner K., Zhu H., Yu C., Li S., Jian M., Zhou Y., Li Y, Zhang X., Li S., Qin N., Yang H., Wang J., Brunak S., Doré J., Guarner F., Kristiansen K., Pedersen O., Parkhill J., Weissenbach J.; MetaHIT Consortium, Bork P., Ehrlich S.D., Wang J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464(7285):59-65. https://doi.org/10.1038/nature08821.

32. Rajilić-Stojanović M., Biagi E., Heilig H.G., Kajander K., Kekkonen R.A., Tims S., de Vos W.M. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2011;141(5):1792-1801. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.07.043 2011.

33. Rigsbee L., Agans R., Shankar V., Kenche H., Khamis H.J., Michail S., Paliy O. Quantitative profling of gut microbiota of children with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2012;107(11):1740-51. https://doi.org/10.1038/ajg.2012.287.

34. Rodiño-Janeiro B.K., Vicario M., Alonso-Cotoner C., Pascua-García R., Santos J. A Review of Microbiota and Irritable Bowel Syndrome: Future in Therapies. Adv. Ther. 2018;35(3):289-310. https://doi.org/10.1007/s12325-018-0673-5.

35. Saebo A., Vik E., Lange O.J., Matuszkiewicz L. Inflammatory bowel disease associated with Yersinia enterocolitica O:3 infection. Eur. J. Intern. Med. 2005;16(3):176-182.

36. Shen Z.H., Zhu C.X., Quan Y.S., Yang Z.Y., Wu S., Luo W.W., Tan B., Wang X.Y. Relationship between intestinal microbiota and ulcerative colitis: Mechanisms and clinical application of probiotics and fecal microbiota transplantation. World J. Gastroenterol. 2018;24(1): 5-14. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i1.5.

37. Shin N.R., Whon T.W., Bae J.W. Proteobacteria: microbial signature of dysbiosis in gut microbiota. Trends Biotechnol. 2015;33:496-503. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2015.06.011.

38. Sonnenberg A., Genta R.M. Low prevalence of Helicobacter pylori infection among patients with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012;35(4):469-476. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04969.x.

39. Stiemsma L.T., Arrieta M.C., Dimitriu P.A., Cheng J., Thorson L., Lefebvre D.L., Azad M.B., Subbarao P., Mandhane P., Becker A., Sears M.R., Kollmann T.R., Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD) Study Investigators; Mohn W.W., Finlay B.B., Turvey S.E. Shifts in Lachnospira and Clostridium sp. in the 3-month stool microbiome are associated with preschool age asthma. Clin. Sci. (Lond ). 2016;130(23):2199-2207. https://doi.org/10.1042/CS20160349.

40. Su T., Rongbei L., Lee A., Long Ya., Du L., Lai S., Chen X., Wang L., Si J., Chung O., Chen S. Altered intestinal microbiota with increased abundance of Prevotella is associated with high risk of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterol. Research Pract. 2018;2018:6961783. https://doi.org/10.1155/2018/6961783.

41. Tana C., Umesaki Y., Imaoka A., Handa T., Kanazawa M., Fukudo S. Altered profles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2010;22(5):512-519, e114-5. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2009.01427.x.

42. Tap J., Derrien M., Törnblom H., Brazeilles R., Cools-Portier S., Doré J., Störsrud S., Le Nevé B., Öhman L., Simrén M. Identifcation of an intestinal microbiota signature associated with severity of irritable bowel syndrome. Gastroenterol. 2017;152(1):111-123.e8. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.09.049.

43. Wang Y., Qian P.Y. Conservative fragments in bacterial 16S rRNA genes and primer design for 16S ribosomal DNA amplicons in metagenomic studies. PLoS One. 2009;4:e7401. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0007401.

44. Załęski A., Banaszkiewicz A., Walkowiak J. Butyric acid in irritable bowel syndrome. Prz. Gastroenterol. 2013;8(6):350-353. https://doi.org/10.5114/pg.2013.39917.

45. Zhuang X., Xiong L., Li L., Li M., Chen M. Alterations of gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017;32(1):28-38. https://doi.org/10.1111/jgh.13471.