СНИЖЕННЫЙ УРОВЕНЬ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ ТОНУС СОСУДОВ В ПОЧКАХ КРЫС НИСАГ СО СТРЕСС-ЗАВИСИМОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Сравнивали транскрипционную активность генов в почках гипертензивных крыс НИСАГ и нормотензивных крыс WAG для определения генов-кандидатов стресс-зависимой артериальной гипертензии, которые достоверно экспрессируются в почках только одной из двух сравниваемых линий. Анализ экспрессии генов проведен на микрочипах Illumina (USA). При анализе транскрипционной активности генов в корковом веществе почек выявлено три гена (Klk1, Klk1c10 и Kng1), имеющих отношение к функционированию калликреин-кининовой системы. Все три гена достоверно экспрессировались в почках нормотензивных крыс, в почках гипертензивных крыс их экспрессия не детектировалась. Снижение уровня экспрессии этих генов и гена Gucy1a3 у гипертензивных крыс позволяет предполагать ослабление функции калликреин-кининовой системы у крыс НИСАГ, что может нарушать гемоциркуляцию в почечных тельцах и способствовать развитию гипертензии. В мозговом веществе почек функциональная аннотация генов, достоверно экспрессирующихся только у одной из двух сравниваемых линий, показала различия в экспрессии генов регуляции иммунного ответа.

1. Абрамова Т.О., Редина О.Е., Смоленская С.Э., Маркель А.Л. Повышенный уровень экспрессии мРНК гена Ephx2 в почках гипертензивных крыс линии НИСАГ (ISIAH) // Молекул. биология. 2013. Т. 47. № 6. С. 942–948.

2. Адаричев В.А., Корохов Н.П., Остапчук В. и др. Характеристика линий крыс с нормотензивным и гипертензивным статусом методом геномного фингерпринтинга // Генетика. 1996. Т. 32. С. 1669–1677.

3. Елисеева Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии. 2001. Т. 47. № 1. С. 43–54.

4. Лазарев В.А., Филюшина Е.Е., Бузуева И.И. и др. Структурные особенности капилляров почечных клубочков крыс гипертензивной линии НИСАГ // Бюл. СО РАМН. 2002. № 1. С. 89–92.

5. Маркель А.Л., Калашникова Е.В., Горякин С.В. и др. Характеристика функциональной активности симпатоадреналовой системы у гипертензивных крыс линии НИСАГ // Бюл. эксперим. биол. мед. 2006. Т. 141. № 3. С. 244–247.

6. Пыльник Т.О., Плетнева Л.С., Редина О.Е. и др. Влияние эмоционального стресса на экспрессию мРНК гена альфа-ENaC в почке гипертензивных крыс линии НИСАГ // Доклады Академии наук. 2011. Т. 439. № 4. С. 563–565.

7. Редина О.Е., Смоленская С.Э., Абрамова Т.О., Маркель А.Л. Генетические локусы, контролирующие вес селезенки и уровень артериального давления у крыс НИСАГ со стресс-зависимой артериальной гипертензией // Молекулярная биология. 2014. Т. 48. № 3. С. 407–415.

8. Федосеева Л.А., Рязанова М.А., Антонов Е.В. и др. Экспрессия генов рениновой системы почки и сердца у гипертензивных крыс линии НИСАГ // Биомедицинская химия. 2011. Т. 57. № 4. С. 410–419.

9. Филюшина Е.Е., Шмерлинг М.Д., Бузуева И.И. и др. Структурные особенности реномедуллярных интерстициальных клеток крыс гипертензивной линии НИСАГ // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2013. Т. 155. № 3. С. 391–396.

10. Хворостова В., Горякин С.В., Петрова Г.В. и др. Характеристика гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у гипертензивных крыс линии НИСАГ // Российск. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2002. Т. 88. № 11. С. 1423–1432.

11. Хворостова В., Калашникова Е.В., Черкасова О.П. и др. Особенности экспрессии гена глюкокортикоидного рецептора у гипертензивных крыс линии НИСАГ // Российск. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89. № 12. С. 1523–1528.

12. Шмерлинг М.Д., Филюшина Е.Е., Лазарев В.А. и др. Ультраструктурные особенности почечных телец у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией // Морфология. 2001. Т. 120. № 6. С. 70–74.

13. Acuna-Castillo C., Aravena M., Leiva-Salcedo E. et al. T-kininogen, a cystatin-like molecule, inhibits ERK-dependent lymphocyte proliferation // Mech. Ageing Dev. 2005. V. 126. No. 12. P. 1284–1291.

14. Almeida F.A., Stella R.C., Voos A. et al. Malignant hypertension: a syndrome associated with low plasma kininogen and kinin potentiating factor // Hypertension. 1981. V. 3. No. 6. Pt. 2. P. II-46–49.

15. Androulakis E., Tousoulis D. et al. Infl ammation in hypertension: current therapeutic approaches // Curr. Pharm. Des. 2011. V. 17. No. 37. P. 4121–4131.

16. Aravena M., Pérez C., Pérez V. et al. T-kininogen can either induce or inhibit proliferation in Balb/c 3T3 fi broblasts, depending on the route of administration // Mech. Ageing Dev. 2005. V. 126. No. 3. P. 399–406.

17. Bareyre F.M., Schwab M.E. Infl ammation, degeneration and regeneration in the injured spinal cord: insights from DNA microarrays // Trends Neurosci. 2003. V. 26. No. 10. P. 555–563.

18. Bönner G., Preis S., Schunk U. et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. V. 15. Suppl. 6. P. S46–56.

19. Castro M.M., Rizzi E., Prado C. et al. Imbalance between matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in hypertensive vascular remodeling // Matrix Biol. 2010. V. 29. No. 3. P. 194–201.

20. Chao J., Chao L. Kallikrein-kinin in stroke, cardiovascular and renal disease // Exp. Physiol. 2005. V. 90. No. 3. Р. 291–298.

21. Chao J., Zhang J.J., Lin K.F., Chao L. Adenovirus-mediated kallikrein gene delivery reverses salt-induced renal injury in Dahl salt-sensitive rats // Kidney Int. 1998. V. 54. No. 4. P. 1250–1260.

22. Chiu J.J., Usami S., Chien S. Vascular endothelial responses to altered shear stress: pathologic implications for atherosclerosis // Ann. Med. 2009. V. 41. No. 1. P. 19–28. Cowley A.W. Long-term control of arterial blood pressure // Physiol. Rev. 1992. V. 72. No. 1. P. 231–300.

23. Dunning M.J., Smith M.L., Ritchie M.E., Tavare’ S. beadarray: R classes and methods for Illumina bead-based data // Bioinformatics. 2007. V. 23. No. 16. P. 2183–2184.

24. Ekstrand J., Razuvaev A. et al. Tissue factor pathway inhibitor-2 is induced by fl uid shear stress in vascular smooth muscle cells and affects cell proliferation and survival // J. Vasc. Surg. 2010. V. 52. No. 1. P. 167–175.

25. Garrett M., Joe B. et al. Identification of blood pressure quantitative trait loci that differentiate two hypertensive strains // J. Hypert. 2002. V. 20. No. 12. P. 2399–2406.

26. Ghiadoni L., Taddei S., Virdis A. Hypertension and endothelial dysfunction: therapeutic approach // Curr. Vasc. Pharmacol. 2012. V. 10. No. 1. P. 42–60.

27. Guyton A.C. Long-term arterial pressure control: an analysis from animal experiments and computer and graphic models // Am. J. Physiol. 1990. V. 259. No. 5. Pt 2. P. R865–877.

28. Havlik R. et al. Blood pressure aggregation in families // Am. J. Epidemiol. 1979. V. 110. No. 3. P. 304–312.

29. Hirschhorn J.N. Genetic approaches to studying common diseases and complex traits // Pediatr. Res. 2005. V. 57. No. 5. Pt. 2. P. 74R–77R.

30. Hopcroft L.E., McBride M.W., Harris K.J. et al. Predictive response-relevant clustering of expression data provides insights into disease processes // Nucleic Acids Res. 2010. V. 38. No. 20. P. 6831–6840.

31. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists // Nucleic Acids Res. 2009a. V. 37. No. 1. P. 1–13.

32. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources // Nat. Protoc. 2009b. V. 4. No. 1. P. 44–57.

33. Iwai N., Yasui N., Naraba H. et al. Klk1 as one of the genes contributing to hypertension in Dahl salt-sensitive rat // Hypertension. 2005. V. 45. No. 5. P. 947–953.

34. Korstanje R., DiPetrillo K. Unraveling the genetics of chronic kidney disease using animal models // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2004. V. 287. No. 3. P. F347–352.

35. Levy D., DeStefano A.L., Larson M.G. et al. Evidence for a gene infl uencing blood pressure on chromosome 17. Genome scan linkage results for longitudinal blood pressure phenotypes in subjects from the framingham heart study // Hypertension. 2000. V. 36. No. 4. P. 477–483.

36. Levy D., Ehret G.B., Rice K. et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension // Nat. Genet. 2009. V. 41. No. 6. P. 677–687.

37. Lifton R.P., Gharavi A.G., Geller D.S. Molecular mechanisms of human hypertension // Cell. 2001. V. 104. No. 4. P. 545–556.

38. Lynn K., Li L., Lin Y. et al. A neural network model for constructing endophenotypes of common complex diseases: an application to male young-onset hypertension microarray data // Bioinformatics. 2009. V. 25. No. 8. P. 981–988.

39. Makhanova N.A., Crowley S.D., Griffi ths R.C., Coffman T.M. Gene expression profiles linked to AT1 angiotensin receptors in the kidney // Physiol. Genomics. 2010. V. 42A. No. 3. P. 211–218.

40. Markel A.L. Development of a new strain of rats with inherited stress-induced arterial hypertension // Genetic hypertension. Paris: Colloque INSERM, 1992. V. 218. P. 405–407.

41. Markel A.L., Maslova L.N., Shishkina G.T. et al. Developmental influences on blood pressure regulation in ISIAH rats // Development of the hypertensive phenotype: basic and clinical studies. Amsterdam; Lausanne; NewYork; Oxford; Shannon; Singapore; Tokyo: Elsevier, 1999. V. 19. P. 493–526.

42. Markel A.L., Redina O.E., Gilinsky M.A. et al. Neuroendocrine profiling in inherited stress-induced arterial hypertension rat strain with stress-sensitive arterial hypertension // J. Endocrinol. 2007. V. 195. No. 3. P. 439–450.

43. Melk A., Mansfi eld E.S., Hsieh S.C. et al. Transcriptional analysis of the molecular basis of human kidney aging using cDNA microarray profi ling // Kidney Int. 2005. V. 68. No. 6. P. 2667–2679.

44. Moreno C., Dumas P., Kaldunski M. et al. Genomic map of cardiovascular phenotypes of hypertension in female Dahl S rats // Physiol. Genomics. 2003. V. 15. No. 3. P. 243–257.

45. Mukherjee S., Belbin T., Spray D. et al. Microarray technology in the investigation of diseases of myocardium with special reference to infection // Front Biosci. 2006. V. 11. P. 1802–1813.

46. Mullins L.J., Bailey M.A., Mullins J.J. Hypertension, kidney, and transgenics: a fresh perspective // Physiol. Rev. 2006. V. 86. No. 2. P. 709–746.

47. Newton-Cheh C., Johnson T., Gateva V. et al. Genome-wide association study identifi es eight loci associated with blood pressure // Nat. Genet. 2009. V. 41. No. 6. P. 666–676.

48. Park S.K., Prolla T.A. Gene expression profi ling studies of aging in cardiac and skeletal muscles // Cardiovasc. Res. 2005. V. 66. No. 2. P. 205–212.

49. Pérez V., Leiva-Salcedo E. et al. T-kininogen induces endothelial cell proliferation // Mech. Ageing Dev. 2006. V. 127. No. 3. P. 282–289.

50. Rapoport R.M., Draznin M.B., Murad F. Endotheliumdependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMP-dependent protein phosphorylation // Nature. 1983. V. 306. No. 5939. P. 174–176.

51. Redina O.E., Smolenskaya S.E., Abramova T.O. et al. Differential transcriptional activity of kidney genes in hypertensive ISIAH and normotensive WAG rats // Clinical Experimental Hypertension. 2014. DOI: 10.310 9/10641963.2014.954711.

52. Schork N.J., Krieger J., Trolliet M. et al. A biometrical genome search in rats reveals the multigenic basis of blood pressure variation // Genome Res. 1995. V. 5. No. 2. P. 164–172.

53. Smyth G.K. Linear models and empirical bayes methods for assessing differential expression in microarray experiments // Stat. Appl. Genet. Mol. Biol. 2004. V. 3. No. 1. P. Article 3.

54. Touyz R.M. Reactive oxygen species, vascular oxidative stress, and redox signaling in hypertension: what is the clinical signifi cance? // Hypertension. 2004. V. 44. No. 3. P. 248–252.

55. Uehara Y., Hirawa N., Numabe A. et al. Long-term infusion of kallikrein attenuates renal injury in Dahl salt-sensitive rats // Am. J. Hypertens. 1997. V. 10. No. 5. Pt. 2. P. 83S–88S.

56. Viemann D., Schulze-Osthoff K., Roth J. Potentials and pitfalls of DNA array analysis of the endothelial stress response // Biochim. Biophys. Acta. 2005. V. 1746. No. 2. P. 73–84.

57. Wang C., Chao L., Chao J. Direct gene delivery of human tissue kallikrein reduces blood pressure in spontaneously hypertensive rats // J. Clin. Invest. 1995. V. 95. No. 4. P. 1710–1716.

58. Wang Y., O’Connell J.R., McArdle P.F. et al. From the Cover: Whole-genome association study identifi es STK39 as a hypertension susceptibility gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. No. 1. P. 226–231.

59. Yuan B., Liang M., Yang Z. et al. Gene expression reveals vulnerability to oxidative stress and interstitial fi brosis of renal outer medulla to nonhypertensive elevations of ANG II // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. V. 284. No. 5. P. R1219–1230.