Опухоль-ассоциированные фибробласты и их роль в опухолевой прогреcсии

Стромальные элементы опухоли могут стимулировать прогрессию опухолевого роста и метастазирование. В структуру опухолевой стромы входят соединительнотканные элементы, сосуды, нервы и внеклеточный матрикс. Одним из клеточных элементов стромы опухоли являются опухоль-ассоциированные фибробласты (ОАФ), происхождение и функции которых активно изучают на протяжении последних тридцати лет. ОАФ продуцируют основной каркасный белок внеклеточного матрикса – коллаген, избыток которого в строме опухоли стимулирует фиброз, повышает жесткость опухолевой ткани и нарушает передачу сигналов пролиферации и дифференцировки. ОАФ контролируют ангиогенез в опухоли, подвижность опухолевых клеток, иммуногенные свойства опухоли и развитие резистентности к химиопрепаратам и иммунотерапии. В результате метаболической адаптации быстрорастущей опухолевой ткани к нехватке питательных веществ и кислорода, при конверсии основного типа производства энергии в клетках с окислительного фосфорилирования на анаэробный гликолиз инициируются молекулярные изменения, в том числе индукция определенных транскрипционных факторов, которые обусловливают активацию ОАФ. Молекулярный фенотип активированных ОАФ имеет сходство с фибробластами, активированными в процессе воспаления. В активированных ОАФ происходит de novo синтез альфа-актина гладкой мускулатуры (α-SMA), продукция различных протеаз и фибронектина. Поскольку ОАФ обнаружены во всех типах карцином, эти клетки могут быть мишенями для разработки новых подходов противоопухолевой терапии. Часть ОАФ происходит из резидентных фибробластов пораженного опухолью органа, другие берут свое начало из опухолевых эпителиоцитов, претерпевая эпителиально-мезенхимальный переход. На сегодняшний день обнаружено большое количество молекулярных и метаболических индукторов эпителиально-мезенхимального перехода, к которым относят трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), гипоксию и воспаление. В данном обзоре систематизированы современные представления о молекулярных маркерах ОАФ, их функциональных особенностях, этапах эпителиально-мезенхимального перехода и обсуждается возможность использования ОАФ в качестве мишеней для противоопухолевой терапии.