Разработка и создание кандидатных вакцин против СOVID-19 на основе растительных систем экспрессии: состояние исследований и перспективы

Вспышка нового варианта коронавирусной инфекции, известной как COVID-19, произошла в конце 2019 г. в Китае, в городе Ухань, и была вызвана вирусом SARS-CoV-2. Данный вариант вируса характеризуется высокой степенью изменчивости и, как показывает сложившаяся ситуация с его распространением по различным регионам земного шара, способен приводить к прогрессирующему распространению инфекции среди человеческой популяции и становиться причиной возникновения пандемии. Мировое сообщество исследователей прилагает огромные усилия для разработки средств защиты, профилактики и лечения этого заболевания, основываясь на современных достижениях в области молекулярной биологии, иммунологии и вакцинологии. В предлагаемом обзоре суммирована информация о современном состоянии исследований в области создания вакцин против COVID-19 с акцентом на роль растений в решении этой сложной проблемы. Хотя растения издавна использовались человечеством в качестве источников различных лекарственных субстанций, в условиях пандемии растительные системы экспрессии становятся привлекательными в качестве биофабрик или биореакторов для наработки искусственно созданных белковых молекул, включающих протективные антигены для вакцины против вирусной инфекции. Дизайн и конструирование таких искусственных молекул лежат в основе создания рекомбинантных субъединичных вакцин, нацеленных на быстрое реагирование против распространения инфекций с высокой степенью изменчивости. В обзоре представлено состояние исследований, охватывающее период немногим более двух лет, т. е. с момента появления новой коронавирусной инфекции. Обсуждается важность быстрого реагирования исследовательских групп из разных научных областей в направлении использования уже существующих разработок для создания средств защиты против различных патогенов. На примере двух растительных систем экспрессии – стабильной и транзиентной – показано развитие работ по конструированию рекомбинантных субъединичных вакцин против COVID-19 в различных лабораториях и коммерческих компаниях. Подчеркнута перспективность использования растительных систем экспрессии для разработки не только средств защиты в условиях быстрого реагирования (субъединичные вакцины), но и терапевтических средств в виде моноклональных антител против COVID-19, синтезируемых в растительных клетках.

1. Bai B., Hu Q., Hu H., Zhou P., Shi Z., Meng J., Lu B., Huang Y., Mao P., Wang H. Virus-like particles of SARS-like coronavirus formed by membrane proteins from different origins demonstrate stimulating activity in human dendritic cells. PLoS One. 2008;3:e2685. DOI 10.1371/journal.pone.0002685.

2. Bakhiet M., Taurin S. SARS-CoV-2: targeted managements and vaccine development. Cytokine Growth Factor Rev. 2021;58:16-29. DOI 10.1016/j.cytogfr.2020.11.001.

3. Capell T., Twyman R.M., Armario-Najera V., Ma J.K., Schillberg S., Christou P. Potential applications of plant biotechnology against SARS-CoV-2. Trends Plant Sci. 2020;25(7):635-643. DOI 10.1016/j.tplants.2020.04.009.

4. Channappanavar R., Fett C., Zhao J., Meyerholz D.K., Perlman S. Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J. Virol. 2014;88:11034-11044. DOI 10.1128/jvi.01505-14.

5. D’Aoust M.A., Couture M.M., Charland N., Trepanier S., Landry N., Ors F., Vézina L.-P. The production of hemagglutinin-based virus-like particles in plants: a rapid, efficient and safe response to pandemic influenza. Plant Biotechnol. J. 2010;8(5):607-619. DOI 10.1111/j.1467-7652.2009.00496.x.

6. Demurtas O.C., Massa S., Illiano E., De Martinis D., Chan P.K., Di Bonito P., Franconi R. Antigen production in plant to tackle infectious diseases flare up: the case of SARS. Front. Plant Sci. 2016;7:1-12. DOI 10.3389/fpls.2016.00054.

7. Dhama K., Natesan S., Yatoo M.I., Patel S.K., Tiwari R., Saxena S.K., Harapan H. Plant-based vaccines and antibodies to combat COVID-19: current status and prospects. Hum. Vaccin. Immunother. 2020;16(12):2913-2920. DOI 10.1080/21645515.2020.1842034.

8. Diamos A.G., Hunter J.G.L., Pardhe M.D., Rosenthal S.H., Sun H., Foster B.C., DiPalma M.P., Chen Q., Mason H.S. High level production of monoclonal antibodies using an optimized plant expression system. Front. Bioeng. Biotechnol. 2020;7:472. DOI 10.3389/fbioe.2019.00472.

9. Fischer R., Buyel J.F. Molecular farming – the slope of enlightenment. Biotechnol. Adv. 2020;40:107519. DOI 107519 10.1016/j.biotechadv.2020.107519.

10. Francis M.J. Recent advances in vaccine technologies. Vet. Clin. Small Anim. 2018;48(2):231-241. DOI 10.1016/j.cvsm.2017.10.002.

11. Gao Q., Bao L., Mao H., Wang L., Xu K., Yang M. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science. 2020;369(6499):77-81. DOI 10.1126/science.abc1932.

12. Gleba Y., Klimyuk V., Marillonnet S. Magnifection: a new platform for expressing recombinant vaccines in plants. Vaccine. 2005;23:2042-2048. DOI 10.1016/j.vaccine.2005.01.006.

13. Hiatt A., Cafferkey R., Bowdish K. Production of antibodies in transgenic plants. Nature. 1989;342(6245):76-78. DOI 10.1038/342076a0.

14. Hodgins B., Pillet S., Landry N., Ward B.J. Prime-pull vaccination with a plant-derived virus-like particle influenza vaccine elicits a broad immune response and protects aged mice from death and frailty after challenge. Immun. Ageing. 2019;16:27. DOI 10.1186/s12979-019-0167-6.

15. Jackson L.A., Anderson E.J., Rouphael N.G., Roberts P.C., Makhene M., Coler R.N., McCullough M.P., Chappell J.D., Denison M.R., Stevens L.J., Pruijssers A.J., McDermott A., Flach B., DoriaRose N.A., Corbett K.S., Morabito K.M., O’Dell S., Schmidt S.D., Swanson P.A., Padilla M., Mascola J.R., Neuzil K.M., Bennett H., Sun W., Peters E., Makowski M., Albert J., Cross K., Buchanan W., Pikaart-Tautges R., Ledgerwood J.E., Graham B.S., Beigel J.H. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 – preliminary report. N. Engl. J. Med. 2020;383:1920-1931. DOI 10.1056/nejmoa2022483.

16. Jiang S. Don’t rush to deploy COVID-19 vaccines and drugs without sufficient safety guarantees. Nature. 2020;579:321. DOI 10.1038/d41586-020-00751-9.

17. Kannan S., Shaik Syed Ali P., Sheeza A., Hemalatha K. COVID-19 (Novel Coronavirus 2019) – recent trends. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2020;24:2006-2011. DOI 10.26355/eurrev_202002_20378.

18. Kermode A.R. Current Status and Perspectives of the Molecular Farming Landscape. In: Kermode A.R. (Ed.) Molecular Pharming, First Edition. John Wiley & Sons, 2018;3-25. DOI 10.1002/9781118801512.ch10.

19. Lua L.H.L, Connors N.K., Sainsbury F., Chuan Y.P., Wibowo N., Middelberg A.P.J. Bioengineering virus-like particles as vaccines. Biotechnol. Bioeng. 2014;111(3):425-440. DOI 10.1002/bit.25159.79.

20. Ma C., Su S., Wang J., Wei L., Du L., Jiang S. From SARS-CoV to SARS-CoV-2: safety and broad-spectrum are important for coronavirus vaccine development. Microbes Infect. 2020;22(6-7):245-253. DOI 10.1016/j.micinf.2020.05.004.

21. Makarkov A.I., Golizeh M., Ruiz-Lancheros E., Gopal A.A., Costas-Cancelas I.N., Chierzi S., Pillet S., Charland N., Landry N., Rouiller I., Wiseman P.W., Ndao M., Ward B.J. Plant-derived virus-like particle vaccines drive cross-presentation of influenza A hemagglutinin peptides by human monocyte-derived macrophages. NPJ Vaccines. 2019;4:1-13. DOI 10.1038/s41541-019-0111-y.

22. Margolin E., Chapman R., Williamson A.L., Rybicki E.P., Meyers A.E. Production of complex viral glycoproteins in plants as vaccine immunogens. Plant Biotechnol. J. 2018;16(9):1531-1545. DOI 10.1111/pbi.12963.

23. Marian A.J. Current state of vaccine development and targeted therapies for COVID-19: impact of basic science discoveries. Cardiovasc. Pathol. 2021;50:107278. DOI 10.1016/j.carpath.2020.107278.

24. McNulty M.J., Gleba Y., Tusé D., Hahn-Löbmann S., Giritch A., Nandi S., McDonald K.A. Techno-economic analysis of a plantbased platform for manufacturing antimicrobial proteins for food safety. Biotechnol. Prog. 2020;36(1):e2896. DOI 10.1002/btpr.2896.

25. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D. mRNA vaccines a new era in vaccinology. Nat. Rev. Drug Discov. 2018;17(4):261-279. DOI 10.1038/nrd.2017.243.

26. Phoolcharoen W., Bhoo S.H., Lai H., Ma J., Arntzen C.J., Chen Q., Mason H.S. Expression of an immunogenic Ebola immune complex in Nicotiana benthamiana. Plant Biotechnol. J. 2011;9(7):807-816. DOI 10.1111/j.1467-7652.2011.00593.x.

27. Pillet S., Couillard J., Trépanier S., Poulin J.F., Yassine-Diab B., Guy B., Ward B.J., Landry N. Immunogenicity and safety of a quadrivalent plant-derived virus like particle influenza vaccine candidate – two randomized Phase II clinical trials in 18 to 49 and ≥50 years old adults. PLoS One. 2019;14(6):e0216533. DOI 10.1371/journal.pone.0216533.

28. Pogrebnyak N., Golovkin M., Andrianov V., Spitsin S., Smirnov Y., Egolf R., Koprowski H. Severe acute respiratory syndrome (SARS) S protein production in plants: development of recombinant vaccine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(25):9062-9067. DOI 10.1073/pnas.0503760102.

29. Prasad A., Muthamilarasan M., Prasad M. Synergistic antiviral effects against SARS-CoV-2 by plant-based molecules. Plant Cell Rep. 2020;39(9):1109-1114. DOI 10.1007/s00299-020-02560-w.

30. Rosales-Mendoza S. Will plant-made biopharmaceuticals play a role in the fight against COVID-19? Expert Opin. Biol. Ther. 2020; 20(6):545-548. DOI 10.1080/14712598.2020.1752177.

31. Rybicki E. History and promise of plant-made vaccines for animals. In: MacDonald J. (Ed.) Prospects of Plant-Based Vaccines in Veterinary Medicine. Cham: Springer, 2018;1-22. DOI 10.1007/978-3-319-90137-4_1.

32. Rybicki E.P. Plant molecular farming of virus-like nanoparticles as vaccines and reagents. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. 2020;12:1-22. DOI 10.1002/wnan.1587.

33. Sainsbury F., Sack M., Stadlmann J., Quendler H., Fischer R., Lomonossoff G.P. Rapid transient production in plants by replicating and non-replicating vectors yields high quality functional antiHIVantibody. PLoS One. 2010;5(11):e13976. DOI 10.1371/journal.pone.0013976.

34. Salazar-González J.A., Bañuelos-Hernández B., Rosales-Mendoza S. Current status of viral expression systems in plants and perspectives for oral vaccines development. Plant Mol. Biol. 2015;87(3):203-217. DOI 10.1007/s11103-014-0279-5.

35. Shanmugaraj B., Malla A., Phoolcharoen W. Emergence of Novel Coronavirus 2019-nCoV: need for rapid vaccine and biologics development. Pathogens. 2020a;9(2):148. DOI 10.3390/pathogens9020148.

36. Shanmugaraj B., Siriwattananon K., Wangkanont K., Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2020b;38(1):10-18. DOI 10.12932/AP-200220-0773.

37. Shoji Y., Chichester J.A., Jones M., Manceva S.D., Damon E., Mett V., Musiychuk K., Bi H., Farrance C., Shamloul M., Kushnir N., Sharma S., Yusibov V. Plant-based rapid production of recombinant subunit hemagglutinin vaccines targeting H1N1 and H5N1 influenza. Hum. Vaccine. 2011;7(Suppl.):41. DOI 10.4161/hv.7.0.14561.

38. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010;140(6):805-820. DOI 10.1016/j.cell.2010.01.022.

39. Tian X., Li C., Huang A., Xia S., Lu S., Shi Z., Lu L., Jiang S., Yang Z., Wu Y., Ying T. Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human mono-clonal antibody. Emerg. Microbes Infect. 2020;9(1):382-385. DOI 10.1080/22221751.2020.1729069.

40. Waheed M.T., Ismail H., Gottschamel J., Mirza B., Lössl A.G. Plastids: the green frontiers for vaccine production. Front. Plant Sci. 2015;6:1-11. DOI 10.3389/fpls.2015.01005.

41. Ward B.J., Gobeil P., Séguin A., Atkins J., Boulay I., Charbonneau P.Y., Couture M., D’Aoust M.A., Dhaliwall J., Finkle C., Hager K., Mahmood A., Makarkov A., Cheng M.P., Pillet S., Schimke P., St-Martin S., Trépanier S., Landry N. Phase 1 randomized trial of a plant-derived virus-like particle vaccine for COVID-19. Nat. Med. 2021;27:1071-1078. DOI 10.1038/s41591-021-01370-1.

42. Ward B.J., Makarkov A., Séguin A., Pillet S., Trépanier S., Dhaliwall J., Libman M.D., Vesikari T., Landry N. Efficacy, immunogenicity, and safety of a plant-derived, quadrivalent, virus-like particle influenza vaccine in adults (18–64 years) and older adults (≥65 years): two multicentre, randomised phase 3 trials. Lancet. 2020;396(10261): 1491-1503. DOI 10.1016/S0140-6736(20)32014-6.

43. Yu J., Tostanosk L.H., Peter L., Mercad N.B., McMahan K., Mahrokhia S.H., Nkolol J.P., Liu J., Li Z., Chandrashekar A., Martine D.R., Loos C., Atyeo C., Fischinger S., Burk J.S., Slei M.D., Chen Y., Zuiani A., Lelis F.J.N., Travers M., Habibi S., Pessaint L., Van Ry A., Blade K., Brown R., Cook A., Finneyfrock B., Dodson A., Teow E., Velasco J., Zahn R., Wegmann F., Bondzi E.A., Dagotto G., Gebr M.S., He X., Jacob-Dolan C., Kirilova M., Kordana N., Lin Z., Maxfiel L.F., Nampanya F., Nityanandam R., Ventur J.D., Wan H., Cai Y., Chen B., Schmid A.G., Weseman D.R., Bari R.S., Alter G., Andersen H., Lewi M.G., Barou D.H. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science. 2020;369(6505):806-811. DOI 10.1126/science.abc6284.

44. Yu Y., Yu P.C., Chang W.J., Yu K., Lin C.S. Plastid transformation: how does it work? Can it be applied to crops? What can it offer? Int. J. Mol. Sci. 2020;21(14):4854. DOI 10.3390/ijms21144854.

45. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J., Zhao X., Huang B., Shi W., Lu R., Niu P., Zhan F., Ma X., Wang D., Xu W., Wu G., Gao G.F., Tan W. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China. N. Engl. J. Med. 2020;382:727-733. DOI 10.1056/NEJMoa2001017.