Фосфолипазы A2 человека: функциональный и эволюционный анализ

Фосфолипазы A2 (PLA2) способны гидролизовать sn-2 положение глицерофосфолипидов для высвобождения жирных кислот и лизофосфолипидов. Ферменты семейства фосфолипазы A2 широко распространены и присутствуют в большинстве клеток и тканей млекопитающих, выполняя функции регулятора метаболизма, поддержания мембранного гомеостаза, производства липидных медиаторов, ремоделирования мембран, активации воспалительных реакций. Соответственно, нарушение PLA2-регулируемого липидного метаболизма часто приводит к различным заболеваниям. В настоящем исследовании были систематически собраны и описаны 29 генов PLA2 в геноме человека на основе анализа литературных данных и изучения последовательностей. Анализ локализации генов PLA2 в геноме человека показал, что они расположены на 12 хромосомах человека и некоторые из них образуют кластеры. Оценка значений величины RVIS (оценка толерантности генов к мутациям, которые накапливаются в популяции человека) демонстрирует, что гены фосфолипаз A2 типа G4, входящие в один из двух наиболее крупных кластеров (четыре гена), наиболее толерантны к мутациям. Напротив, пониженную толерантность к мутациям имеют локализованные вне кластеров гены, кодирующие фосфолипазы A2 типа G6 (фосфолипазы A2 G6B, G6F, G6C, G6A). Мы проанализировали также связи между фосфолипазами A2 и заболеваниями человека по литературным данным, в результате чего выявлены связи 24 генов PLA2 со 119 заболеваниями, относящимися к 18 группам. Описано 229 связей «болезнь–ген» фосфолипазы A2. Показано, что белки фосфолипаз A2 типов G4, G2 и G7 вовлечены в наибольшее число заболеваний по сравнению с другими типами PLA2. С наибольшим числом типов PLA2 были связаны три группы заболеваний: новообразования, болезни системы кровообращения и болезни эндокринной системы. Филогенетический анализ показал, что общее происхождение устанавливается только для секреторных PLA2 (G1, G2, G3, G5, G10 и G12). Остальные типы PLA2 (G4, G6, G7, G8, G15 и G16) можно считать эволюционно независимыми. В результате проведенного анализа установлено, что наиболее толерантные к мутациям фосфолипазы A2 у человека (типы G4, G2 и G7) вовлечены в наибольшее количество групп заболеваний.

1. Aloulou A., Rahier R., Arhab Y., Noiriel A., Abousalham A. Phospholipases: an overview. Methods Mol. Biol. 2018;1835:69­105. DOI 10.1007/978­1­4939­8672­9_3.

2. Burke J.E., Dennis D.A. Phospholipase A2 biochemistry. Cardiovasc. Drugs Ther. 2009;23(1):49­59. DOI 10.1007/s10557­008­6132­9.

3. De Maria L., Vind J., Oxenbøll K.M., Svendsen A., Patkar S. Phospholipases and their industrial applications. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007;74(2):290­300. DOI 10.1007/s00253­006­0775­x.

4. Dennis E.A., Cao J., Hsu Y.­H., Magrioti V., Kokotos G. Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention. Chem. Rev. 2011;111(10):6130­6185. DOI 10.1021/cr200085w.

5. Filkin S.Yu., Lipkin A.V., Fedorov A.N. Phospholipase superfami ly: structure, functions, and biotechnological applications. Uspekhi Biologicheskoi Khimii = Biochemistry (Moscow). 2020;85(Suppl.1): S177­S195. DOI 10.1134/S0006297920140096.

6. Giresha A.S. Secretory phospholipase A2 group IIA: a potential therapeutic target in inflammation. In: Kumar D. (Ed.) Current Research and Trends in Medical Science and Technology. Lucknow (Uttar Pradesh, India): Department of Ortho KGMU, 2021;1:34­85.

7. Guan M., Qu L., Tan W., Chen L., Wong C.­W. Hepatocyte nuclear factor­4 alpha regulates liver triglyceride metabolism in part through secreted phospholipase A2 GXIIB. Hepatology. 2011;53(2):458­466. DOI 10.1002/hep.24066.

8. Hatfield G.W., Hung S.-P., Baldi P. Differential analysis of DNA microarray gene expression data. Mol. Microbiol. 2003;47(4):871­877. DOI 10.1046/j.1365­2958.2003.03298.x.

9. Hirsch J.A., Nicola G., McGinty G., Liu R.W., Barr R.M., Chittle M.D., Manchikanti L. ICD­10: history and context. Am. J. Neuroradiol. 2016;37(4):596­599. DOI 10.3174/ajnr.A4696.

10. Huang D.W., Sherman B.T., Zheng X., Yang J., Imamichi T., Stephens R., Lempicki R.A. Extracting biological meaning from large gene lists with DAVID. Curr. Protoc. Bioinformatics. 2009;27: 13.11.1­13.11.13. DOI 10.1002/0471250953.bi1311s27.

11. Huang Q., Wu Y., Qin C., He W., Wei X. Phylogenetic and structural analysis of the phospholipase A2 gene family in vertebrates. Int. J. Mol. Med. 2015;35(3):587­596. DOI 10.3892/ijmm.2014.2047.

12. Karp P.D. An ontology for biological function based on molecular interactions. Bioinformatics. 2000;16(3):269­285. DOI 10.1093/bioinformatics/16.3.269.

13. Katoh K., Toh H. Parallelization of the MAFFT multiple sequence alignment program. Bioinformatics. 2010;26(15):1899­1900. DOI 10.1093/bioinformatics/btq224.

14. Kudo I., Murakami M. Phospholipase A2 enzymes. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002;68­69:3­58. DOI 10.1016/s0090­6980(02)00020­5.

15. Leuner K., Pantel J., Frey C., Schindowski K., Schulz K., Wegat T., Maurer K., Eckert A., Müller W.E. Enhanced apoptosis, oxidative stress and mitochondrial dysfunction in lymphocytes as potential biomarkers for Alzheimer’s disease. J. Neural. Transm. Suppl. 2007; 72:207­215. DOI 10.1007/978­3­211­73574­9_27.

16. Nguyen L.-T., Schmidt H.A., von Haeseler A., Minh B.Q. IQ-TREE: a fast and effective stochastic algorithm for estimating maximumlikelihood phylogenies. Mol. Biol. Evol. 2015;32(1):268­274. DOI 10.1093/molbev/msu300.

17. Pei J., Grishin N.V. PROMALS: towards accurate multiple sequence alignments of distantly related proteins. Bioinformatics. 2007; 23(7):802­808. DOI 10.1093/bioinformatics/btm017.

18. Petrovski S., Wang Q., Heinzen E.L., Allen A.S., Goldstein D.B. Genic intolerance to functional variation and the interpretation of personal genomes. PLoS Genet. 2013;9(8):e1003709. DOI 10.1371/journal.pgen.1003709.

19. Shayman J.A., Tesmer J.J.G. Lysosomal phospholipase A2. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2019;1864(6):932­940. DOI 10.1016/j.bbalip.2018.07.012.

20. Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2009;49:123­150. DOI 10.1146/annurev.pharmtox.011008.145616.

21. Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin. Sci. 2005;109(3):227­241. DOI 10.1042/CS20040370.

22. Turkmen K. Inflammation, oxidative stress, apoptosis, and autophagy in diabetes mellitus and diabetic kidney disease: the Four Horsemen of the Apocalypse. Int. Urol. Nephrol. 2017;49(5):837­844. DOI 10.1007/s11255­016­1488­4.