Компиляция и функциональная классификация генов, ассоциированных с длиной теломер, у человека и других видов животных

Теломеры – это концевые участки хромосом, обеспечивающие их стабильность в ходе клеточного деления. Укорочение теломер инициирует процесс старения клеток, что может приводить к дегенерации и атрофии тканей. Укорочение теломер связано с сокращением продолжительности жизни и с предрасположенностью к ряду заболеваний, поэтому данный показатель может быть использован в качестве предиктора продолжительности жизни и состояния здоровья отдельного индивида. Длина теломер – сложный фенотипический признак, который определяется многими факторами, в том числе генетическими. Многочисленные исследования (включая полногеномный анализ ассоциаций, ПГАА) свидетельствуют о полигенном характере контроля длины теломер. Цель работы – охарактеризовать генетические основы регуляции длины теломер на основе данных ПГАА, полученных при исследовании различных популяционных выборок человека и других животных. Для этого авторами была собрана компиляция генов, ассоциированных с длиной теломер по данным ПГАА, которая включала сведения о 270 генах человека, а также 23, 22 и 9 генах, выявленных у крупного рогатого скота, домового воробья и нематоды соответственно. Среди них присутствовали два гена-ортолога, кодирующих белок шелтеринового комплекса (POT1 у человека и pot-2 у C. elegans). Функциональный анализ показал, что на длину теломер могут влиять генетические варианты в генах, кодирующих: 1) структурные компоненты теломеразы; 2) белковые компоненты теломерных участков хромосом (шелтериновый комплекс и CST комплекс); 3) белки, участвующие в биогенезе теломеразы и регулирующие ее активность; 4) белки, регулирующие функциональную активность компонентов шелтеринового комплекса; 5) белки, участвующие в репликации и/или кэпировании теломер; 6) белки, контролирующие альтернативный путь удлинения теломер;

7) белки, реагирующие на повреждения ДНК и отвечающие за репарацию; 8) компоненты РНК экзосом. В работе выявлены гены человека, идентифицированные несколькими исследовательскими группами в популяциях различного этнического происхождения. Это гены, кодирующие компоненты теломеразы (TERC и TERT), а также ген STN1, кодирующий белок CST комплекса. По-видимому, полиморфные локусы, затрагивающие функции этих генов, могут быть наиболее надежными маркерами предрасположенности к заболеваниям, связанным с длиной теломер. Систематизированные нами данные о генах и их функциях будут полезны при разработке прогностических критериев заболеваний человека, для которых показана связь с длиной теломер. Сведения о генах и процессах, контролирующих длину теломер, могут быть востребованы для маркер-ориентированной и геномной селекции сельскохозяйственных животных, направленной на повышение продолжительности их хозяйственного использования.

1. Aviv A., Shay J.W. Reflections on telomere dynamics and ageing-related diseases in humans. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2018;373(1741):20160436. DOI 10.1098/rstb.2016.0436.

2. Bichet C., Bouwhuis S., Bauch C., Verhulst S., Becker P.H., Vedder O. Telomere length is repeatable, shortens with age and reproductive success, and predicts remaining lifespan in a long-lived seabird. Mol. Ecol. 2020;29(2):429-441. DOI 10.1111/mec.15331.

3. Bizarro J., Bhardwaj A., Smith S., Meier U.T. Nopp140-mediated concentration of telomerase in Cajal bodies regulates telomere length. Mol. Biol. Cell. 2019;30(26):3136-3150. DOI 10.1091/mbc.E19-080429.

4. Chen L., Roake C.M., Galati A., Bavasso F., Micheli E., Saggio I., Schoeftner S., Cacchione S., Gatti M., Artandi S.E., Raffa G.D. Loss of human TGS1 hypermethylase promotes increased telomerase RNA and telomere elongation. Cell Rep. 2020;30(5):1358-1372.e5. DOI 10.1016/j.celrep.2020.01.004.

5. Chen L.Y., Redon S., Lingner J. The human CST complex is a terminator of telomerase activity. Nature. 2012;488(7412):540-544. DOI 10.1038/nature11269.

6. Chik H.Y.J., Sparks A.M., Schroeder J., Dugdale H.L. A meta-analysis on the heritability of vertebrate telomere length. J. Evol. Biol. 2022;35(10):1283-1295. DOI 10.1111/jeb.14071.

7. Claussnitzer M., Dankel S.N., Kim K.-H., Quon G., Meuleman W., Haugen C., Glunk V., Sousa I.S., Beaudry J.L., Puviindran V., Abdennur N.A., Liu J., Svensson P.-A., Hsu Y.-H., Drucker D.J., Mellgren G., Hui C.-Ch., Hauner H., Kellis M. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans. N. Engl. J. Med. 2015; 373:895-907. DOI 10.1056/NEJMoa1502214.

8. Codd V., Nelson C.P., Albrecht E., Mangino M., Deelen J., Buxton J.L., Hottenga J.J., Fischer K., Esko T., Surakka I., … Boomsma D.I., Jarvelin M.R., Slagboom P.E., Thompson J.R., Spector T.D., van der Harst P., Samani N.J. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease. Nat. Genet. 2013; 45(4):422-427. DOI 10.1038/ng.2528.

9. Codd V., Wang Q., Allara E., Musicha C., Kaptoge S., Stoma S., Jiang T., Hamby S.E., Braund P.S., Bountziouka V., Budgeon C.A., Denniff M., Swinfield C., Papakonstantinou M., Sheth S., Nanus D.E., Warner S.C., Wang M., Khera A.V., Eales J., Ouwehand W.H., Thompson J.R., Di Angelantonio E., Wood A.M., Butterworth A.S., Danesh J.N., Nelson C.P., Samani N.J. Polygenic basis and biomedical consequences of telomere length variation. Nat. Genet. 2021;53(10):1425-1433. DOI 10.1038/s41588-021-00944-6.

10. Cook D.E., Zdraljevic S., Tanny R.E., Seo B., Riccardi D.D., Noble L.M., Rockman M.V., Alkema M.J., Braendle C., Kammenga J.E., Wang J., Kruglyak L., Félix M.A., Lee J., Andersen E.C. The genetic basis of natural variation in Caenorhabditis elegans telomere length. Genetics. 2016;204(1):371-383. DOI 10.1534/genetics.116.191148.

11. Crocco P., De Rango F., Dato S., Rose G., Passarino G. Telomere length as a function of age at population level parallels human survival curves. Aging (Albany NY ). 2021;13(1):204-218. DOI 10.18632/aging.202498.

12. de Lange T. Shelterin-mediated telomere protection. Annu. Rev. Genet. 2018;52:223-247. DOI 10.1146/annurev-genet-032918-021921.

13. Diotti R., Loayza D. Shelterin complex and associated factors at human telomeres. Nucleus. 2011;2(2):119-135. DOI 10.4161/nucl.2.2.15135.

14. Dorajoo R., Chang X., Gurung R.L., Li Z., Wang L., Wang R., Beckman K.B., Adams-Haduch J., M Y., Liu S., Meah W.Y., Sim K.S., Lim S.C., Friedlander Y., Liu J., van Dam R.M., Yuan J.M., Koh W.P., Khor C.C., Heng C.K. Loci for human leukocyte telomere length in the Singaporean Chinese population and trans-ethnic genetic studies. Nat. Commun. 2019;10(1):2491. DOI 10.1038/s41467-019-10443-2.

15. Egan E.D., Collins K. Biogenesis of telomerase ribonucleoproteins. RNA. 2012;18(10):1747-1759. DOI 10.1261/rna.034629.112.

16. Fan H.C., Chang F.W., Tsai J.D., Lin K.M., Chen C.M., Lin S.Z., Liu C.A., Harn H.J. Telomeres and cancer. Life (Basel ). 2021; 11(12):1405. DOI 10.3390/life11121405.

17. Ilska-Warner J.J., Psifidi A., Seeker L.A., Wilbourn R.V., Underwood S.L., Fairlie J., Whitelaw B., Nussey D.H., Coffey M.P., Banos G. The genetic architecture of bovine telomere length in early life and association with animal fitness. Front. Genet. 2019;10: 1048. DOI 10.3389/fgene.2019.01048.

18. Jafri M.A., Ansari S.A., Alqahtani M.H., Shay J.W. Roles of telomeres and telomerase in cancer, and advances in telomerase-targeted therapies. Genome Med. 2016;8(1):69. DOI 10.1186/s13073-0160324-x.

19. Joyce B.T., Zheng Y., Nannini D., Zhang Z., Liu L., Gao T., Kocherginsky M., Murphy R., Yang H., Achenbach C.J., Roberts L.R., Hoxha M., Shen J., Vokonas P., Schwartz J., Baccarelli A., Hou L. DNA methylation of telomere-related genes and cancer risk. Cancer Prev. Res. (Phila). 2018;11(8):511-522. DOI 10.1158/1940-6207.CAPR17-0413.

20. Kong C.M., Lee X.W., Wang X. Telomere shortening in human diseases. FEBS J. 2013;280(14):3180-3193. DOI 10.1111/febs.12326.

21. Kroustallaki P., Lirussi L., Carracedo S., You P., Esbensen Q.Y., Götz A., Jobert L., Alsøe L., Sætrom P., Gagos S., Nilsen H. SMUG1 promotes telomere maintenance through telomerase RNA processing. Cell Rep. 2019;28(7):1690-1702.e10. DOI 10.1016/j.celrep.2019.07.040.

22. Li C., Stoma S., Lotta L.A., Warner S., Albrecht E., Allione A., Arp P.P., Broer L., Buxton J.L., Da Silva Couto Alves A., … Butterworth A.S., Danesh J., Samani N.J., Wareham N.J., Nelson C.P., Langenberg C., Codd V. Genome-wide association analysis in humans links nucleotide metabolism to leukocyte telomere length. Am. J. Hum. Genet. 2020;106(3):389-404. DOI 10.1016/j.ajhg.2020.02.006.

23. Mangino M., Christiansen L., Stone R., Hunt S.C., Horvath K., Eisenberg D.T., Kimura M., Petersen I., Kark J.D., Herbig U., Reiner A.P., Benetos A., Codd V., Nyholt D.R., Sinnreich R., Christensen K., Nassar H., Hwang S.J., Levy D., Bataille V., Fitzpatrick A.L., Chen W., Berenson G.S., Samani N.J., Martin N.G., Tishkoff S., Schork N.J., Kyvik K.O., Dalgård C., Spector T.D., Aviv A. DCAF4, a novel gene associated with leucocyte telomere length. J. Med. Genet. 2015; 52(3):157-162. DOI 10.1136/jmedgenet-2014-102681.

24. Mangino M., Richards J.B., Soranzo N., Zhai G., Aviv A., Valdes A.M., Samani N.J., Deloukas P., Spector T.D. A genome-wide association study identifies a novel locus on chromosome 18q12.2 influencing white cell telomere length. J. Med. Genet. 2009;46(7):451-454. DOI 10.1136/jmg.2008.064956.

25. Monaghan P., Ozanne S.E. Somatic growth and telomere dynamics in vertebrates: relationships, mechanisms and consequences. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2018;373(1741):20160446. DOI 10.1098/rstb.2016.0446.

26. Nagpal N., Wang J., Zeng J., Lo E., Moon D.H., Luk K., Braun R.O., Burroughs L.M., Keel S.B., Reilly C., Lindsley R.C., Wolfe S.A., Tai A.K., Cahan P., Bauer D.E., Fong Y.W., Agarwal S. Smallmolecule PAPD5 inhibitors restore telomerase activity in patient stem cells. Cell Stem Cell. 2020;26(6):896-909.e8. DOI 10.1016/j.stem.2020.03.016.

27. Nersisyan L., Nikoghosyan M., Genome of the Netherlands consortium, Arakelyan A. WGS-based telomere length analysis in Dutch family trios implicates stronger maternal inheritance and a role for RRM1 gene. Sci. Rep. 2019;9(1):18758. DOI 10.1038/s41598-01955109-7.

28. Oh W., Ghim J., Lee E.W., Yang M.R., Kim E.T., Ahn J.H., Song J. PML-IV functions as a negative regulator of telomerase by interacting with TERT. J. Cell Sci. 2009;122(Pt.15):2613-2622. DOI 10.1242/jcs.048066.

29. Ohira T., Kojima H., Kuroda Y., Aoki S., Inaoka D., Osaki M., Wanibuchi H., Okada F., Oshimura M., Kugoh H. PITX1 protein interacts with ZCCHC10 to regulate hTERT mRNA transcription. PLoS One. 2019;14(8):e0217605. DOI 10.1371/journal.pone.0217605.

30. Pepke M.L., Kvalnes T., Lundregan S., Boner W., Monaghan P., Saether B.E., Jensen H., Ringsby T.H. Genetic architecture and heritability of early-life telomere length in a wild passerine. Mol. Ecol. 2021. DOI 10.1111/mec.16288.

31. Podlevsky J.D., Bley C.J., Omana R.V., Qi X., Chen J.J. The telomerase database. Nucleic Acids Res. 2008;36(Database issue):D339-D343. DOI 10.1093/nar/gkm700.

32. Potts P.R., Yu H. The SMC5/6 complex maintains telomere length in ALT cancer cells through SUMOylation of telomere-binding proteins. Nat. Struct. Mol. Biol. 2007;14(7):581-590. DOI 10.1038/nsmb1259.

33. Saxena R., Bjonnes A., Prescott J., Dib P., Natt P., Lane J., Lerner M., Cooper J.A., Ye Y., Li K.W., Maubaret C.G., Codd V., Brackett D., Mirabello L., Kraft P., Dinney C.P., Stowell D., Peyton M., Ralhan S., Wander G.S., Mehra N.K., Salpea K.D., Gu J., Wu X., Mangino M., Hunter D.J., De Vivo I., Humphries S.E., Samani N.J., Spector T.D., Savage S.A., Sanghera D.K. Genome-wide association study identifies variants in casein kinase II (CSNK2A2) to be associated with leukocyte telomere length in a Punjabi Sikh diabetic cohort. Circ. Cardiovasc. Genet. 2014;7(3):287-295. DOI 10.1161/CIRCGENETICS.113.000412.

34. Schrumpfová P.P., Fajkus J. Composition and function of telomerase-A polymerase associated with the origin of eukaryotes. Biomolecules. 2020;10(10):1425. DOI 10.3390/biom10101425.

35. Seeker L.A., Underwood S.L., Wilbourn R.V., Dorrens J., Froy H., Holland R., Ilska J.J., Psifidi A., Bagnall A., Whitelaw B., Coffey M., Banos G., Nussey D.H. Telomere attrition rates are associated with weather conditions and predict productive lifespan in dairy cattle. Sci. Rep. 2021;11(1):5589. DOI 10.1038/s41598-02184984-2.

36. Sherman B.T., Hao M., Qiu J., Jiao X., Baseler M.W., Lane H.C., Imamichi T., Chang W. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W216-221. DOI 10.1093/nar/gkac194.

37. Snow B.E., Erdmann N., Cruickshank J., Goldman H., Gill R.M., Robinson M.O., Harrington L. Functional conservation of the telomerase protein Est1p in humans. Curr. Biol. 2003;13(8):698-704. DOI 10.1016/s0960-9822(03)00210-0.

38. Sobinoff A.P., Pickett H.A. Alternative lengthening of telomeres: DNA repair pathways converge. Trends Genet. 2017;33(12):921-932. DOI 10.1016/j.tig.2017.09.003.

39. Sobinoff A.P., Pickett H.A. Mechanisms that drive telomere maintenance and recombination in human cancers. Curr. Opin. Genet. Dev. 2020;60:25-30. DOI 10.1016/j.gde.2020.02.006.

40. Stuparević I., Novačić A., Rahmouni A.R., Fernandez A., Lamb N., Primig M. Regulation of the conserved 3′-5′ exoribonuclease EXOSC10/Rrp6 during cell division, development and cancer. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2021;96(4):1092-1113. DOI 10.1111/brv.12693.

41. Tennen R.I., Bua D.J., Wright W.E., Chua K.F. SIRT6 is required for maintenance of telomere position effect in human cells. Nat. Commun. 2011;2:433. DOI 10.1038/ncomms1443.

42. Tseng C.K., Wang H.F., Burns A.M., Schroeder M.R., Gaspari M., Baumann P. Human telomerase RNA processing and quality control. Cell Rep. 2015;13(10):2232-2243. DOI 10.1016/j.celrep.2015.10.075.

43. Tutton S., Azzam G.A., Stong N., Vladimirova O., Wiedmer A., Monteith J.A., Beishline K., Wang Z., Deng Z., Riethman H., McMahon S.B., Murphy M., Lieberman P.M. Subtelomeric p53 binding prevents accumulation of DNA damage at human telomeres. EMBO J. 2016;35(2):193-207. DOI 10.15252/embj.201490880.

44. Van de Vosse D.W., Wan Y., Lapetina D.L., Chen W.M., Chiang J.H., Aitchison J.D., Wozniak R.W. A role for the nucleoporin Nup170p in chromatin structure and gene silencing. Cell. 2013;152(5):969-983. DOI 10.1016/j.cell.2013.01.049.

45. Vera E., Bernardes de Jesus B., Foronda M., Flores J.M., Blasco M.A. The rate of increase of short telomeres predicts longevity in mammals. Cell Rep. 2012;2(4):732-737. DOI 10.1016/j.celrep.2012.08.023.

46. Wilbourn R.V., Moatt J.P., Froy H., Walling C.A., Nussey D.H., Boonekamp J.J. The relationship between telomere length and mortality risk in non-model vertebrate systems: a meta-analysis. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2018;373(1741):20160447. DOI 10.1098/rstb.2016.0447.

47. Wright W.E., Piatyszek M.A., Rainey W.E., Byrd W., Shay J.W. Telomerase activity in human germline and embryonic tissues and cells. Dev. Genet. 1996;18(2):173-179. DOI 10.1002/(SICI)1520-6408(1996)18:2<173::AID-DVG10>3.0.CO;2-3.

48. Zeiger A.M., White M.J., Eng C., Oh S.S., Witonsky J., Goddard P.C., Contreras M.G., Elhawary J.R., Hu D., Mak A.C.Y., Lee E.Y., Keys K.L., Samedy L.A., Risse-Adams O., Magaña J., Huntsman S., Salazar S., Davis A., Meade K., Brigino-Buenaventura E., LeNoir M.A., Farber H.J., Bibbins-Domingo K., Borrell L.N., Burchard E.G. Genetic determinants of telomere length in African American youth. Sci. Rep. 2018;8(1):13265. DOI 10.1038/s41598018-31238-3.