Изучение половых различий ответов на введение фактора роста фибробластов 21 у мышей с ожирением, вызванным потреблением сладко-жирной диеты

У животных ожирение, вызванное потреблением сладко-жирной диеты, служит наиболее адекватной моделью развития алиментарного ожирения у человека. У мышей с ожирением фактор роста фибробластов 21 (FGF21) снижает массу тела, благоприятно влияет на вкусовые предпочтения, улучшает метаболизм глюкозы и липидов. В различных моделях ожирения показано, что пол влияет на эффекты FGF21. У мышей с ожирением, вызванным сладко-жирной диетой, эффекты FGF21 изучены только у самцов. Цель работы заключалась в сравнении влияния FGF21 на массу тела, выбор пищи, углеводно-жировой обмен у самцов и самок мышей C57Bl/6J с ожирением, вызванным потреблением сладко-жирной диеты. В течение 10 недель мышей кормили диетой, состоящей из стандартного лабораторного корма, свиного сала и сладкого печенья, затем 7 дней они получали инъекции FGF21 (1 мг на 1 кг) или растворителя. Измерены масса тела, масса потребленных продуктов, показатели крови, толерантность к глюкозе, экспрессия в печени генов и белков, а в жировой ткани и гипоталамусе – только генов. У мышей обоих полов введение FGF21 снизило массу тела, не изменило общее количество потребленной энергии и активировало орексигенные пути в гипоталамусе. Однако на транскрипционном уровне выявлены половые различия в реализации орексигенного действия FGF21 в гипоталамусе. Метаболическое действие FGF21 также зависело от пола. Только у самцов FGF21 вызывал благоприятное антидиабетическое воздействие: снижал уровни жирных кислот и лептина в крови, улучшал толерантность к глюкозе, повышал экспрессию в печени генов Ppargc1, Fasn, Accα, вовлеченных в жировой обмен, и гена Insr, а также белка глюкокиназы, которые опосредуют действие инсулина. Только у самок FGF21 увеличивал потребление энергии со стандартным кормом и снижал – с печеньем. Таким образом, у мышей в модели ожирения, вызванного сладко-жирной диетой, FGF21 уменьшал массу тела особей обоего пола, оказывал антидиабетический эффект только у самцов и менял вкусовые предпочтения только у самок. Эти результаты указывают на необходимость разработки специальных подходов в использовании FGF21 и его аналогов для лечения метаболических последствий ожирения у представителей разных полов.

1. Bazhan N., Jakovleva T., Feofanova N., Denisova E., Dubinina A., Sitnikova N., Makarova E. Sex differences in liver, adipose tissue, and muscle transcriptional response to fasting and refeeding in mice. Cells. 2019a;8(12):1529. DOI 10.3390/cells8121529.

2. Bazhan N., Jakovleva T., Balyibina N., Dubinina A., Denisova E., Feofanova N., Makarova E. Sex dimorphism in the Fgf21 gene expression in liver and adipose tissues is dependent on the metabolic condition. OnLine J. Biol. Sci. 2019b;19(1):28-36. DOI 10.3844/ojbsci.2019.28.36.

3. Berglund E.D., Li C.Y., Bina H.A., Lynes S.E., Michael M.D., Shanafelt A.B., Kharitonenkov A., Wasserman D.H. Fibroblast growth factor 21 controls glycemia via regulation of hepatic glucose flux and insulin sensitivity. Endocrinology. 2009;150(9):4084-4093. DOI 10.1210/en.2009-0221.

4. Chukijrungroat N., Khamphaya T., Weerachayaphorn J., Songserm T., Saengsirisuwan V. Hepatic FGF21 mediates sex differences in high-fat high-fructose diet-induced fatty liver. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017;313(2):E203-E212. DOI 10.1152/ajpendo.00076.2017.

5. Coskun T., Bina H.A., Schneider M.A., Dunbar J.D., Hu C.C., Chen Y., Moller D.E., Kharitonenkov A. Fibroblast growth factor 21 corrects obesity in mice. Endocrinology. 2008;149(12):6018-6027. DOI 10.1210/en.2008-0816.

6. Dutchak P.A., Katafuchi T., Bookout A.L., Choi J.H., Yu R.T., Mangelsdorf D.J., Kliewer S.A. Fibroblast growth factor-21 regulates PPARγ activity and the antidiabetic actions of thiazolidinediones. Cell. 2012;148(3):556-567. DOI 10.1016/j.cell.2011.11.062.

7. Figlewicz D.P., Evans S.B., Murphy J., Hoen M., Baskin D.G. Expression of receptors for insulin and leptin in the ventral tegmental area/substantia nigra (VTA/SN) of the rat. Brain Res. 2003;964(1):107-115. DOI 10.1016/s0006-8993(02)04087-8.

8. Fisher F.M., Estall J.L., Adams A.C., Antonellis P.J., Bina H.A., Flier J.S., Kharitonenkov A., Spiegelman B.M., Maratos-Flier E. Integrated regulation of hepatic metabolism by fibroblast growth factor 21 (FGF21) in vivo. Endocrinology. 2011;152(8):2996-3004. DOI 10.1210/en.2011-0281.

9. Hale C., Chen M.M., Stanislaus S., Chinookoswong N., Hager T., Wang M., Véniant M.M., Xu J. Lack of overt FGF21 resistance in two mouse models of obesity and insulin resistance. Endocrinology. 2012;153(1):69-80. DOI 10.1210/en.2010-1262.

10. Hill C.M., Qualls-Creekmore E., Berthoud H.R., Soto P., Yu S., McDougal D.H., Münzberg H., Morrison C.D. FGF21 and the physiological regulation of macronutrient preference. Endocrinology. 2020;161(3):bqaa019. DOI 10.1210/endocr/bqaa019.

11. Iakovleva T.V., Kostina N.E., Makarova E.N., Bazhan N.M. Effect of gonadectomy and estradiol on the expression of insulin signaling cascade genes in female and male mice. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2020;24(4):427-434. DOI 10.18699/VJ20.635.

12. Jakovleva T.V., Kazantseva A.Y., Dubinina A.D., Balybina N.Y., Baranov K.O., Makarova E.N., Bazhan N.M. Estradiol-dependent and independent effects of FGF21 in obese female mice. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2022;26(2):159-168. DOI 10.18699/VJGB-22-20.

13. Keinicke H., Sun G., Mentzel C.M.J., Fredholm M., John L.M., Andersen B., Raun K., Kjaergaard M. FGF21 regulates hepatic metabolic pathways to improve steatosis and inflammation. Endocr. Connect. 2020;9(8):755-768. DOI 10.1530/EC-20-0152.

14. Kharitonenkov A., Shiyanova T.L., Koester A., Ford A.M., Micanovic R., Galbreath E.J., Sandusky G.E., Hammond L.J., Moyers J.S., Owens R.A., Gromada J., Brozinick J.T., Hawkins E.D., Wroblewski V.J., Li D.S., Mehrbod F., Jaskunas S.R., Shanafelt A.B. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J. Clin. Invest. 2005;115(6):1627-1635. DOI 10.1172/JCI23606.

15. Kharitonenkov A., Adams A.C. Inventing new medicines: The FGF21 story. Mol. Metab. 2013;3(3):221-229. DOI 10.1016/j.molmet.2013.12.003.

16. Makarova E., Kazantseva A., Dubinina A., Denisova E., Jakovleva T., Balybina N., Bgatova N., Baranov K., Bazhan N. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) administration sex-specifically affects blood insulin levels and liver steatosis in obese A y mice. Cells. 2021a;10(12):3440. DOI 10.3390/cells10123440.

17. Makarova E., Kazantseva A., Dubinina A., Jakovleva T., Balybina N., Baranov K., Bazhan N. The same metabolic response to FGF21 administration in male and female obese mice is accompanied by sex-specific changes in adipose tissue gene expression. Int. J. Mol. Sci. 2021b;22(19):10561. DOI 10.3390/ijms221910561.

18. Makarova E.N., Yakovleva T.V., Balyibina N.Y., Baranov K.O., Denisova E.I., Dubinina A.D., Feofanova N.A., Bazhan N.M. Pharmacological effects of fibroblast growth factor 21 are sex-specific in mice with the lethal yellow (A y ) mutation. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2020;24(2):200-208. DOI 10.18699/VJ20.40-o.

19. Martínez-Garza Ú., Torres-Oteros D., Yarritu-Gallego A., Marrero P.F., Haro D., Relat J. Fibroblast growth factor 21 and the adaptive response to nutritional challenges. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(19):4692. DOI 10.3390/ijms20194692.

20. Owen B.M., Ding X., Morgan D.A., Coate K.C., Bookout A.L., Rahmouni K., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. FGF21 acts centrally to induce sympathetic nerve activity, energy expenditure, and weight loss. Cell Metab. 2014;20(4):670-677. DOI 10.1016/j.cmet.2014.07.012.

21. Sampey B.P., Vanhoose A.M., Winfield H.M., Freemerman A.J., Muehl bauer M.J., Fueger P.T., Newgard C.B., Makowski L. Cafeteria diet is a robust model of human metabolic syndrome with liver and adipose inflammation: comparison to high-fat diet. Obesity (Silver Spring). 2011;19(6):1109-1117. DOI 10.1038/oby.2011.18.

22. Sun H., Sherrier M., Li H. Skeletal muscle and bone – emerging targets of fibroblast growth factor-21. Front. Physiol. 2021;12:625287. DOI 10.3389/fphys.2021.625287.

23. Talukdar S., Kharitonenkov A. FGF19 and FGF21: In NASH we trust. Mol. Metab. 2021;46:101152. DOI 10.1016/j.molmet.2020.101152.

24. Talukdar S., Owen B.M., Song P., Hernandez G., Zhang Y., Zhou Y., Scott W.T., Paratala B., Turner T., Smith A., Bernardo B., Müller C.P., Tang H., Mangelsdorf D.J., Goodwin B., Kliewer S.A. FGF21 regulates sweet and alcohol preference. Cell Metab. 2016a;23(2):344-349. DOI 10.1016/j.cmet.2015.12.008.

25. Talukdar S., Zhou Y., Li D., Rossulek M., Dong J., Somayaji V., Weng Y., Clark R., Lanba A., Owen B.M., Brenner M.B., Trimmer J.K., Gropp K.E., Chabot J.R., Erion D.M., Rolph T.P., Goodwin B., Calle R.A. A long-acting FGF21 molecule, PF-05231023, decreases body weight and improves lipid profile in non-human primates and type 2 diabetic subjects. Cell Metab. 2016b;23(3):427-440. DOI 10.1016/j.cmet.2016.02.001.

26. Torre D., Lolli F., Ciana P., Maggi A. Sexual Dimorphism and Estrogen Action in Mouse Liver [published correction appears in Adv. Exp. Med. Biol. 2017;1043:E1]. Adv. Exp. Med. Biol. 2017;1043:141-151. DOI 10.1007/978-3-319-70178-3_8.

27. Vrtačnik P., Ostanek B., Mencej-Bedrač S., Marc J. The many faces of estrogen signaling. Biochem. Med. (Zagreb). 2014;24(3):329-342. DOI 10.11613/BM.2014.035.

28. Xu J., Stanislaus S., Chinookoswong N., Lau Y.Y., Hager T., Patel J., Ge H., Weiszmann J., Lu S.C., Graham M., Busby J., Hecht R., Li Y.S., Li Y., Lindberg R., Véniant M.M. Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulin-resistant mouse models–association with liver and adipose tissue effects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009;297(5):E1105-E1114. DOI 10.1152/ajpendo.00348.2009.

29. Yang Q., Vijayakumar A., Kahn B.B. Metabolites as regulators of insulin sensitivity and metabolism. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018;19(10):654-672. DOI 10.1038/s41580-018-0044-8.

30. Zhang Q., Kong X., Yuan H., Guan H., Li Y., Niu Y. Mangiferin improved Palmitate-induced-insulin resistance by promoting free fatty acid metabolism in HepG2 and C2C12 cells via PPARα: mangiferin improved insulin resistance. J. Diabetes Res. 2019;2019:2052675. DOI 10.1155/2019/2052675.

31. Zhang Y., Xie Y., Berglund E.D., Coate K.C., He T.T., Katafuchi T., Xiao G., Potthoff M.J., Wei W., Wan Y., Yu R.T., Evans R.M., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. Elife. 2012;1:e00065. DOI 10.7554/eLife.00065.

32. Zhao S., Zhu Y., Schultz R.D., Li N., He Z., Zhang Z., Caron A., Zhu Q., Sun K., Xiong W., Deng H., Sun J., Deng Y., Kim M., Lee C.E., Gordillo R., Liu T., Odle A.K., Childs G.V., Zhang N., Kusminski C.M., Elmquist J.K., Williams K.W., An Z., Scherer P.E. Partial leptin reduction as an insulin sensitization and weight loss strategy. Cell Metab. 2019;30(4):706-719.e6. DOI 10.1016/j.cmet.2019.08.005.