Клинико-генетические аспекты и молекулярный патогенез остеопетроза

Остеопетроз («мраморная кость», МКБ-10-78.2) включает группу наследственных нарушений костной системы, отличающихся клинической вариабельностью и генетической гетерогенностью. Название «остеопетроз» происходит от греческих слов: ỏστέον (остео) – кость, πέτρα (петросис) – камень, что характеризует основной признак заболевания – повышенную плотность костей, обусловленную нарушениями равновесия формирования и ремоделирования кости, приводящими к структурным изменениям в костной ткани, предрасположенности к переломам, деформациям скелета. Эти дефекты, в свою очередь, влияют на другие важные органы и ткани, особенно на костный мозг и нервную систему. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному типам, встречаются Х-сцепленные формы заболевания, а также спорадические случаи. Частота аутосомно-доминантного остеопетроза составляет 1 на 20 тыс., а аутосомно-рецессивного – 1 на 250 тыс. новорожденных. На сегодняшний день описано 23 гена, структурные изменения в которых приводят к развитию остеопетроза. Клинические симптомы при остеопетрозных состояниях сильно различаются по проявлению и степени тяжести. Наиболее легкие скелетные нарушения наблюдаются во взрослом возрасте и встречаются при аутосомно-доминантной форме остеопетроза. Тяжелые формы, характеризующиеся переломами, умственной отсталостью, поражениями кожи, нарушениями иммунной системы, ацидозом почечных канальцев, наблюдаются при аутосомно-рецессивном типе остеопетроза, проявляющемся в раннем детском возрасте. Диагноз «остеопетроз» ставится на основании клинической и рентгенологической оценки, подтвержденной биопсией костей и генетическим тестированием. Для аутосомно-рецессивных форм остеопетроза важны ранняя диагностика и лечение заболевания с целью установления гематологических нарушений, а также для предотвращения прогрессирования заболевания до возникновения необратимых неврологических последствий. Большинство пациентов умирают в течение первого десятилетия из-за вторичных инфекций и/или кровотечений, а также угнетения функции костного мозга. В настоящей работе представлен обзор современного состояния изучения остеопетроза, клинико-генетических аспектов, молекулярного патогенеза заболевания.

1. Amr K.S., El-Bassyouni H.T., Abdel Hady S., Mostafa M.I., Mehrez M.I., Coviello D., El-Kamah G.Y. Genetic and molecular evaluation: Reporting three novel mutations and creating awareness of pycnodysostosis disease. Genes. 2021;12(10):1552. DOI 10.3390/genes12101552.

2. Colombo E.A., Bazan J.F., Negri G., Gervasini C., Elcioglu N.H., Yucelten D., Altunay I., Cetincelik U., Teti A., Del Fattore A., Luciani M., Sullivan S.K., Yan A.C., Volpi L., Larizza L. Novel C16orf57 mutations in patients with Poikiloderma with Neutropenia: bioinformatic analysis of the protein and predicted effects of all reported mutations. Orphanet J. Rare Dis. 2012;7:7. DOI 10.1186/1750-1172-7-7.

3. Coudert A.E., de Vernejoul M.C., Muraca M., Del Fattore A. Osteopetrosis and its relevance for the discovery of new functions associated with the skeleton. Int. J. Endocrinol. 2015;2015:372156. DOI 10.1155/2015/372156.

4. De Cuyper E., De Cuyper C., Willems L., Casselman J., Dhooge I., Van Hoecke H. Hearing loss in malignant infantile osteopetrosis: A casebased review. J. Int. Adv. Otol. 2021;17(6):551-558. DOI 10.5152/iao.2021.21266.

5. Frederiksen A.L., Larsen M.J., Brusgaard K., Novack D.V., Knudsen P.J., Schrøder H.D., Qiu W., Eckhardt C., McAlister W.H., Kassem M., Mumm S., Frost M., Whyte M.P. Neonatal high bone mass with first mutation of the NF-κB complex: Heterozygous de novo missense (p.Asp512Ser) RELA (Rela/p65). J. Bone Miner. Res. 2016;31(1):163-172. DOI 10.1002/jbmr.2590.

6. Frost M., Tencerova M., Andreasen C.M., Andersen T.L., Ejersted C., Svaneby D., Qui W., Kassem M., Zarei A., McAlister W.H., Veis D.J., Whyte M.P., Frederiksen A.L. Absence of an osteopetrosis phenotype in IKBKG (NEMO) mutation-positive women: A casecontrol study. Bone. 2019;121:243-254. DOI 10.1016/j.bone.2019.01.014.

7. George A., Zand D.J., Hufnagel R.B., Sharma R., Sergeev Y.V., Legare J.M., Rice G.M., Scott Schwoerer J.A., Rius M., Tetri L., Gamm D.M., Bharti K., Brooks B.P. Biallelic mutations in MITF cause coloboma, osteopetrosis, microphthalmia, macrocephaly, albinism, and deafness. Am. J. Hum. Genet. 2016;99(6):1388-1394. DOI 10.1016/j.ajhg.2016.11.004.

8. Hellemans J., Preobrazhenska O., Willaert A., Debeer P., Verdonk P.C., Costa T., Janssens K., Menten B., Van Roy N., Vermeulen S.J., Savarirayan R., Van Hul W., Vanhoenacker F., Huylebroeck D., De Pae pe A., Naeyaert J.M., Vandesompele J., Speleman F., Verschueren K., Coucke P.J., Mortier G.R. Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke–Ollendorff syndrome and melorheo stosis. Nat. Genet. 2004;36(11):1213-1218. DOI 10.1038/ng1453.

9. Hu B., Duan S., Wang Z., Li X., Zhou Y., Zhang X., Zhang Y.W., Xu H., Zheng H. Insights into the role of CSF1R in the central nervous system and neurological disorders. Front. Aging Neurosci. 2021;13:789834. DOI 10.3389/fnagi.2021.789834.

10. Iida A., Xing W., Docx M.K., Nakashima T., Wang Z., Kimizuka M., Van Hul W., Rating D., Spranger J., Ohashi H., Miyake N., Matsumoto N., Mohan S., Nishimura G., Mortier G., Ikegawa S. Identification of biallelic LRRK1 mutations in osteosclerotic metaphyseal dysplasia and evidence for locus heterogeneity. J. Med. Genet. 2016;53(8):568-574. DOI 10.1136/jmedgenet-2016-103756.

11. Jeoung B.N., Kim J.M., Kang G.E., Lim J.H., Kim E.H., Seo H.A. A first case of osteomesopyknosis in Korea. J. Bone Metab. 2015; 22(2):83-86. DOI 10.11005/jbm.2015.22.2.83.

12. Jimi E., Katagiri T. Critical roles of NF-κB signaling molecules in bone metabolism revealed by genetic mutations in osteopetrosis. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(14):7995. DOI 10.3390/ijms23147995.

13. Larizza L., Negri G., Colombo E.A., Volpi L., Sznajer Y. Clinical utility gene card for: poikiloderma with neutropenia. Eur. J. Hum. Genet. 2013;21(10). DOI 10.1038/ejhg.2012.298.

14. Palagano E., Menale C., Sobacchi C., Villa A. Genetics of osteopetrosis. Curr. Osteoporos. Rep. 2018;16(1):13-25. DOI 10.1007/s11914-018-0415-2.

15. Pangrazio A., Fasth A., Sbardellati A., Orchard P.J., Kasow K.A., Raza J., Albayrak C., Albayrak D., Vanakker O.M., De Moerloose B., Vellodi A., Notarangelo L.D., Schlack C., Strauss G., Kühl J.S., Caldana E., Lo Iacono N., Susani L., Kornak U., Schulz A., Vezzoni P., Villa A., Sobacchi C. SNX10 mutations define a subgroup of human autosomal recessive osteopetrosis with variable clinical severity. J. Bone Miner. Res. 2013;28(5):1041-1049. DOI 10.1002/jbmr.1849.

16. Pangrazio A., Puddu A., Oppo M., Valentini M., Zammataro L., Vellodi A., Gener B., Llano-Rivas I., Raza J., Atta I., Vezzoni P., Superti-Furga A., Villa A., Sobacchi C. Exome sequencing identifies CTSK mutations in patients originally diagnosed as intermediate osteopetrosis. Bone. 2014;59:122-126. DOI 10.1016/j.bone.2013.11.014.

17. Penna S., Capo V., Palagano E., Sobacchi C., Villa A. One disease, many genes: Implications for the treatment of osteopetroses. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019;10:85. DOI 10.3389/fendo.2019.00085.

18. Penna S., Villa A., Capo V. Autosomal recessive osteopetrosis: mechanisms and treatments. Dis. Model. Mech. 2021;14(5):dmm048940. DOI 10.1242/dmm.048940.

19. Sanyanga T.A., Nizami B., Bishop Ö.T. Mechanism of action of nonsynonymous single nucleotide variations associated with α-carbonic anhydrase II deficiency. Molecules. 2019;24(21):3987. DOI 10.3390/molecules24213987.

20. Stark Z., Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J. Rare Dis. 2009;4:5. DOI 10.1186/1750-1172-4-5.

21. Stattin E.L., Henning P., Klar J., McDermott E., Stecksen-Blicks C., Sandström P.E., Kellgren T.G., Ryden P., Hallmans G., Lönnerholm T., Ameur A., Helfrich M.H., Coxon F.P., Dahl N., Wikström J., Lerner U.H. SNX10 gene mutation leading to osteopetrosis with dysfunctional osteoclasts. Sci. Rep. 2017;7(1):3012. DOI 10.1038/s41598-017-02533-2.

22. Svensson L., Howarth K., McDowall A., Patzak I., Evans R., Ussar S., Moser M., Metin A., Fried M., Tomlinson I., Hogg N. Leukocyte adhesion deficiency-III is caused by mutations in KINDLIN3 affecting integrin activation. Nat. Med. 2009;15(3):306-312. DOI 10.1038/nm.1931.

23. Weisz Hubshman M., Basel-Vanagaite L., Krauss A., Konen O., Levy Y., Garty B.Z., Smirin-Yosef P., Maya I., Lagovsky I., Taub E., Marom D., Gaash D., Shichrur K., Avigad S., Hayman-Manzur L., Villa A., Sobacchi C., Shohat M., Yaniv I., Stein J. Homozygous deletion of RAG1, RAG2 and 5′ region TRAF6 causes severe immune suppression and atypical osteopetrosis. Clin. Genet. 2017;91(6):902-907. DOI 10.1111/cge.12916.

24. Xing W., Goodluck H., Zeng C., Mohan S. Role and mechanism of action of leucine-rich repeat kinase 1 in bone. Bone Res. 2017;5:17003. DOI 10.1038/boneres.2017.3.

25. Zhang S., Liu Y., Zhang B., Zhou J., Li T., Liu Z., Li Y., Yang M. Molecular insights into the human CLC-7/Ostm1 transporter. Sci. Adv. 2020;12;6(33):eabb4747. DOI 10.1126/sciadv.abb4747.

26. Zhou C., Wang Y., Peng J., Li C., Liu P., Shen X. SNX10 plays a critical role in MMP9 secretion via JNK-p38-ERK signaling pathway. J. Cell. Biochem. 2017;118(12):4664-4671. DOI 10.1002/jcb.26132.