Роль генов PI3K/AKT/mTOR-сигнального каскада и сиртуинов в развитии хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – многофакторное заболевание дыхательной системы, развивающееся в результате комплексного взаимодействия молекулярно-генетических и средовых факторов, тесно связанных с образом жизни. Цель исследования – анализ комбинированного вклада генов PI3K/AKT/mTOR-сигнального каскада (PIK3R1, AKT1, MTOR, PTEN) и сиртуинов (SIRT1, SIRT3, SIRT6) в риск развития хронической обструктивной болезни легких. В работе использованы образцы ДНК 1245 индивидов. Полиморфные варианты генов SIRT1 (rs3758391, rs3818292), SIRT3 (rs3782116, rs536715), SIRT6 (rs107251), AKT1 (rs2494732), PIK3R1 (rs10515070, rs831125, rs3730089), MTOR (rs2295080, rs2536), PTEN (rs701848, rs2735343) анализировали методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Логистическую регрессию использовали для выявления ассоциации полиморфных локусов в различных моделях. Проводили линейный регрессионный анализ для оценки вклада генотипов изучаемых локусов в вариабельность показателей функции внешнего дыхания и индекса курения. Установлена ассоциация генов: SIRT1 (rs3818292) (P = 0.001, OR = 1.51 для генотипа AG), SIRT3 (rs3782116) (P = 0.0055, OR = 0.69) и SIRT3 (rs536715) (P = 0.00001, OR = 0.50) в доминантной модели; SIRT6 (rs107251) (P = 0.00001, OR = 0.55 для генотипа СT), PIK3R1: (rs10515070 (P = 0.0023, OR = 1.47 для генотипа AT), rs831125 (P = 0.00001, OR = 2.28 для генотипа AG), rs3730089 (P = 0.0007, OR = 1.73 для генотипа GG)) и PTEN: (rs701848 (P = 0.0015, OR = 1.35 в лог-аддитивной модели) и rs2735343 (P = 0.0001, OR = 1.64 для генотипа GC)). Обнаружена вариабельность показателей функции легочного дыхания в зависимости от полиморфных вариантов генов SIRT1 (rs3818292), SIRT3 (rs3782116), PIK3R1 (rs3730089) и MTOR (rs2536). Идентифицированы ген-генные сочетания, ассоциированные с ХОБЛ; наибольший риск развития ХОБЛ определялся сочетанием аллеля G гена PIK3R1 (rs831125) с генотипом GG гена SIRT3 (rs536715) (OR = 3.45). Полученные результаты полигенного анализа указывают на взаимодействие генов, кодирующих сиртуины SIRT3, SIRT2, SIRT6 и PI3KR1, PTEN, MTOR, и находят подтверждение в функциональной взаимосвязи сиртуинов и PI3K/AKT/mTOR-сигнального каскада.

1. Barnes P.J., Baker J., Donnelly L.E. Cellular senescence as a mechanism and target in chronic lung diseases. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019;200(5):556-564. DOI: 10.1164/rccm.201810-1975TR.

2. Cai B., Yang L., Do Jung Y., Zhang Y., Liu X., Zhao P., Li J. PTEN: An emerging potential target for therapeutic intervention in respiratory diseases. Oxid. Med. Cell Longev. 2022;2022:4512503. DOI: 10.1155/2022/4512503.

3. Cao L., Liu C., Wang F., Wang H. SIRT1 negatively regulates amyloid-beta-induced inflammation via the NF-κB pathway. Braz. J. Med. Biol. Res. 2013;46(8):659-669. DOI: 10.1590/1414-431X20132903.

4. Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Belevskiy A.S., Leshchenko I.V., Ovcharenko S.I., Shmelev E.I. Federal guidelines on diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Pul’monologiya = Pulmonology. 2022;32(3):356-392. DOI: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392. (in Russian)

5. Dikalova A.E., Itani H.A., Nazarewicz R.R., McMaster W.G., Flynn C.R., Uzhachenko R., Fessel J.P., Gamboa J.L., Harrison D.G., Dikalov S.I. Sirt3 impairment and SOD2 hyperacetylation in vascular oxidative stress and hypertension. Circ. Res. 2017;121(5):564-574. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310933.

6. Ersahin T., Tuncbag N., Cetin-Atalay R. The PI3K/AKT/mTOR interactive pathway. Mol. Biosyst. 2015;11(7):1946-1954. DOI: 10.1039/c5mb00101c.

7. Finkel T., Deng C.X., Mostoslavsky R. Recent progress in the biology and physiology of sirtuins. Nature. 2009;460(7255):587-591. DOI: 10.1038/nature08197.

8. Gao S.L., Wang Y.H., Li C.Y., Yang L.W., Zou B.A., Chen Z.G., Yao W.M., Song Z.Q., Cheng J.F., Lin Z.Y., Liu G. A highly significant association between Cathepsin S gene polymorphisms rs12068264 and chronic obstructive pulmonary disease susceptibility in Han Chinese population. Biosci. Rep. 2018;38(4):BSR20180410. DOI: 10.1042/BSR20180410.

9. Hosgood H.D., Menashe I., He X., Chanock S., Lan Q. PTEN identified as important risk factor of chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Med. 2009;103(12):1866-1870. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.06.016.

10. Ito K., Barnes P.J. COPD as a disease of accelerated lung aging. Chest. 2009;135(1):173-180. DOI: 10.1378/chest.08-1419.

11. Karadoğan A.H., Arikoglu H., Göktürk F., İşçioğlu F., İpekçi S.H. PIK3R1 gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes and related features in the Turkish population. Adv. Clin. Exp. Med. 2018;27(7):921-927. DOI: 10.17219/acem/68985.

12. Kirkham P.A., Barnes P.J. Oxidative stress in COPD. Chest. 2013; 144(1):266-273. DOI: 10.1378/chest.12-2664.

13. Korytina G.F., Akhmadishina L.Z., Aznabaeva Y.G., Kochetova O.V., Zagidullin N.S., Kzhyshkowska J.G., Zagidullin S.Z., Viktorova T.V. Associations of the NRF2/KEAP1 pathway and antioxidant defense gene polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease. Gene. 2019;692:102-112. DOI: 10.1016/j.gene.2018.12.061.

14. Kugel S., Mostoslavsky R. Chromatin and beyond: the multitasking roles for SIRT6. Trends Biochem. Sci. 2014;39(2):72-81. DOI: 10.1016/j.tibs.2013.12.002.

15. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M.A., Bender D., Maller J., Sklar P., de Bakker P.I., Daly M.J., Sham P.C. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am. J. Hum. Genet. 2007;81(3):559-575. DOI: 10.1086/519795.

16. Ragland M.F., Benway C.J., Lutz S.M., Bowler R.P., Hecker J., Hokanson J.E., Crapo J.D., Castaldi P.J., DeMeo D.L., Hersh C.P., Hobbs B.D., Lange C., Beaty T.H., Cho M.H., Silverman E.K. Genetic advances in chronic obstructive pulmonary disease. Insights from COPDGene. Am J. Respir. Crit. Care. Med. 2019;200(6):677-690. DOI: 10.1164/rccm.201808-1455SO.

17. Rajendrasozhan S., Yang S.R., Kinnula V.L., Rahman I. SIRT1, an antiinflammatory and antiaging protein, is decreased in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008;177(8):861-870. DOI: 10.1164/rccm.200708-1269OC.

18. Ryter S.W., Rosas I.O., Owen C.A., Martinez F.J., Choi M.E., Lee C.G., Elias J.A., Choi A.M.K. Mitochondrial dysfunction as a pathogenic mediator of chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis. Ann. Am. Thorac. Soc. 2018;15(Suppl. 4):S266-S272. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201808-585MG.

19. Song X., Wang H., Wang C., Ji G., Jiang P., Liang D., Wang X. Association of sirtuin gene polymorphisms with susceptibility to coronary artery disease in a North Chinese population. Biomed. Res. Int. 2022;2022:4294008. DOI: 10.1155/2022/4294008.

20. Sun W., Liu C., Chen Q., Liu N., Yan Y., Liu B. SIRT3: A new regulator of cardiovascular diseases. Oxid. Med. Cell Longev. 2018;2018: 7293861. DOI: 10.1155/2018/7293861.

21. Takasaka N., Araya J., Hara H., Ito S., Kobayashi K., Kurita Y., Wakui H., Yoshii Y., Yumino Y., Fujii S., Minagawa S., Tsurushige C., Kojima J., Numata T., Shimizu K., Kawaishi M., Kaneko Y., Kamiya N., Hirano J., Odaka M., Morikawa T., Nishimura S.L., Nakayama K., Kuwano K. Autophagy induction by SIRT6 through attenuation of insulin-like growth factor signaling is involved in the regulation of human bronchial epithelial cell senescence. J. Immunol. 2014;192(3):958-968. DOI: 10.4049/jimmunol.1302341.

22. Vannitamby A., Seow H.J., Anderson G., Vlahos R., Thompson M., Steinfort D., Irving L.B., Bozinovski S. Tumour-associated neutrophils and loss of epithelial PTEN can promote corticosteroid-insensitive MMP-9 expression in the chronically inflamed lung microenvironment. Thorax. 2017;72(12):1140-1143. DOI: 10.1136/tho-raxjnl-2016-209389.

23. Wang C.H., Wu S.B., Wu Y.T., Wei Y.H. Oxidative stress response elicited by mitochondrial dysfunction: implication in the pathophysiology of aging. Exp. Biol. Med. 2013;238(5):450-460. DOI: 10.1177/1535370213493069.

24. Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D877-D881. DOI: 10.1093/nar/gkv1340.

25. Worby C.A., Dixon J.E. PTEN. Annu. Rev. Biochem. 2014;83:641-669. DOI: 10.1146/annurev-biochem-082411-113907.

26. Wu Q.J., Zhang T.N., Chen H.H., Yu X.F., Lv J.L., Liu Y.Y., Liu Y.S., Zheng G., Zhao J.Q., Wei Y.F., Guo J.Y., Liu F.H., Chang Q., Zhang Y.X., Liu C.G., Zhao Y.H. The sirtuin family in health and disease. Signal Transduct. Target. Ther. 2022;7(1):402. DOI: 10.1038/s41392-022-01257-8.

27. Zhang X.Y., Li W., Zhang J.R., Li C.Y., Zhang J., Lv X.J. Roles of sirtuin family members in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2022; 23(1):66. DOI: 10.1186/s12931-022-01986-y.