Human_SNP_TATAdb – база данных о SNP, статистически достоверно изменяющих сродство ТАТА-связывающего белка к промоторам генов человека: полногеномный анализ и варианты

Ранее было показано, что уровень экспрессии генов человека положительно коррелирует с аффинностью ТВР к промоторам этих генов. В свою очередь, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в промоторах генов человека могут влиять на аффинность белка TBP к ДНК и, как следствие, на экспрессию генов. В ИЦиГ СО РАН разработан метод предсказания аффинности TBP к промоторам генов на основе трехшагового механизма связывания, включающего скольжение ТВР по ДНК, остановку ТВР в месте связывания, фиксацию комплекса ТВР–промотор за счет изгиба спирали ДНК. Метод показал высокую корреляцию теоретических предсказаний с измеренными значениями при многократной экспериментальной проверке независимыми группами исследователей. На основе этой модели в ИЦиГ СО РАН ранее были разработаны веб-сервисы SNP_TATA_Z-tester и SNP_TATA_Comparator, позволяющие вычислять статистическую оценку вызванного SNP изменения аффинности связывания TBP с промотором гена человека и прогнозировать изменение экспрессии, которые могут быть связаны с генетической предрасположенностью к заболеваниям или фенотипическими особенностями организма. В настоящей работе проведена интеграция в единой базе данных информации об однонуклеотидных полиморфизмах в промоторах генов человека, полученной путем автоматической экстракции из различных гетерогенных источников данных, а также результатов оценки аффинности TBP к промотору с использованием трехшаговой модели связывания и оценки их влияния на экспрессию генов для промоторов дикого типа и промоторов с однонуклеотидным полиморфизмом. Показана возможность использования базы данных Human_SNP_TATAdb для аннотации и выявления кандидатных SNP-маркеров заболеваний. Представлены результаты полногеномного анализа данных, включая особенности распределения генов по количеству транскриптов, распределение SNP, влияющих на аффинность TBP к ДНК по позициям внутри промоторов, а также закономерности, связывающие между собой аффинность TBP к промотору, специфичность сайта связывания TBP с промотором и другие характеристики промоторов. Результаты полногеномного анализа показали, что аффинность TBP к промотору и специфичность его сайта связывания статистически связаны с другими характеристиками промоторов, важными для функциональной классификации промоторов и исследования особенностей дифференциальной экспрессии генов.

1. Birney E., Andrews T.D., Bevan P., Caccamo M., Chen Y., Clarke L., Coates G., ..., Cox A., Hubbard T., Clamp M. An overview of Ensembl. Genome Res. 2004;14(5):925-928. DOI 10.1101/gr.1860604

2. Bogomolov A., Filonov S., Chadaeva I., Rasskazov D., Khandaev B., Zolotareva K., Kazachek A., … Kolchanov N., Tverdokhleb N., Ponomarenko M. Candidate SNP markers significantly altering the affinity of TATA-binding protein for the promoters of human hub genes for atherogenesis, atherosclerosis and atheroprotection. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(10):9010. DOI 10.3390/ijms24109010

3. Bucher P. Weight matrix descriptions of four eukaryotic RNA polymerase II promoter elements derived from 502 unrelated promoter sequences. J. Mol. Biol. 1990;212(4):563-578. DOI 10.1016/0022-2836(90)90223-9

4. Chadaeva I.V., Ponomarenko M.P., Rasskazov D.A., Sharypova E.B., Kashina E.V., Matveeva M.Yu., Arshinova T.V., Ponomarenko P.M., Arkova O.V., Bondar N.P., Savinkova L.K., Kolchanov N.A. Candidate SNP markers of aggressiveness-related complications and comorbidities of genetic diseases are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. BMC Genomics. 2016;17(Suppl. 14):995. DOI 10.1186/s12864-016-3353-3

5. Chandra V., Bhattacharyya S., Schmiedel B.J., Madrigal A., GonzalezColin C., Fotsing S., Crinklaw A., Seumois G., Mohammadi P., Kronenberg M., Peters B., Ay F., Vijayanand P. Promoter interacting expression quantitative trait loci are enriched for functional genetic variants. Nat. Genet. 2021;53(1):110-119. DOI 10.1038/s41588-020-00745-3

6. Delgadillo R.F., Whittington J.E., Parkhurst L.K., Parkhurst L.J. The TATA-binding protein core domain in solution variably bends TATA sequences via a three-step binding mechanism. Biochemistry. 2009; 48(8):1801-1809. DOI 10.1021/bi8018724

7. French J.D., Edwards S.L. The role of noncoding variants in heritable disease. Trends Genet. 2020;36(11):880-891. DOI 10.1016/j.tig.2020.07.004

8. Hindorff L.A., Sethupathy P., Junkins H.A., Manolio T.A. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(23):9362-9367. DOI 10.1073/pnas.0903103106

9. Maurano M.T., Humbert R., Rynes E., Thurman R.E., Haugen E., Wang H., Reynolds A.P., … Sunyaev S.R., Kaul R., Stamatoyannopoulos J.A. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA. Science. 2012;337(6099):1190-1195. DOI 10.1126/science.1222794

10. Mogno I., Vallania F., Mitra R.D., Cohen B.A. TATA is a modular component of synthetic promoters. Genome Res. 2010;20(10):1391-1397. DOI 10.1101/gr.106732.110

11. Oshchepkov D., Chadaeva I., Kozhemyakina R., Zolotareva K., Khandaev B., Sharypova E., Ponomarenko P., Bogomolov A., Klimova N.V., Shikhevich S., Redina O., Kolosova N.G., Nazarenko M., Kolchanov N.A., Markel A., Ponomarenko M. Stress reactivity, susceptibility to hypertension, and differential expression of genes in hypertensive compared to normotensive patients. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(5):2835. DOI 10.3390/ijms23052835

12. Ponomarenko P.M., Savinkova L.K., Drachkova I.A., Lysova M.V., Arshinova T.V., Ponomarenko M.P., Kolchanov N.A. A step-by-step model of TBP/TATA box binding allows predicting human hereditary diseases by single nucleotide polymorphism. Dokl. Biochem. Biophys. 2008;419:88-92. DOI 10.1134/S1607672908020117

13. Ponomarenko M., Rasskazov D., Arkova O., Ponomarenko P., Suslov V., Savinkova L., Kolchanov N. How to use SNP_TATA_Comparator to find a significant change in gene expression caused by the regulatory SNP of this gene’s promoter via a change in affinity of the TATA-binding protein for this promoter. Biomed Res. Int. 2015;2015:359835. DOI 10.1155/2015/359835

14. Ponomarenko M.P., Arkova O., Rasskazov D., Ponomarenko P., Savinkova L., Kolchanov N. Candidate SNP markers of genderbiased autoimmune complications of monogenic diseases are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. Front. Immunol. 2016a;7:130. DOI 10.3389/fimmu.2016.00130

15. Ponomarenko P., Rasskazov D., Suslov V., Sharypova E., Savinkova L., Podkolodnaya O., Podkolodny N.L., Tverdokhleb N.N., Chadaeva I., Ponomarenko M., Kolchanov N. Candidate SNP markers of chronopathologies are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. Biomed Res. Int. 2016б;2016:8642703. DOI 10.1155/2016/8642703

16. Ponomarenko M., Rasskazov D., Chadaeva I., Sharypova E., Ponomarenko P., Arkova O., Kashina E., Ivanisenko N., Zhechev D., Savinkova L., Kolchanov N. SNP_TATA_Comparator: genomewide landmarks for preventive personalized medicine. Front. Biosci. (Schol. Ed.). 2017;9(2):276-306. DOI 10.2741/s488

17. Rasskazov D.A., Gunbin K.V., Ponomarenko P.M., Vishnevsky O.V., Ponomarenko M.P., Afonnikov D.A. SNP_TATA_COMPARATOR: web service for comparison of SNPS within gene promotеrs associated with human diseases using the equilibrium equation of the TBP/TATA complex. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2013;17(4/1):599-606 (in Russian)

18. Savinkova L.K., Drachkova I.A., Ponomarenko M.P., Lysova M.V., Arshinova T.V., Kolchanov N.A. Interaction of recombinant TATAbinding protein with mammals gene promoter TATA boxes. Ekologicheskaya genetika = Ecological genetics. 2007;5(2):44-49. DOI 10.17816/ecogen5244-49 (in Russian)

19. Savinkova L., Drachkova I., Arshinova T., Ponomarenko P., Ponomarenko M., Kolchanov N. An experimental verification of the predicted effects of promoter TATA-box polymorphisms associated with human diseases on interactions between the TATA boxes and TATA-binding protein. PLoS One. 2013;8(2).e54626. DOI 10.1371/journal.pone.0054626

20. Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., Baker J., Phan L., Smigielski E.M., Sirotkin K. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-311. DOI 10.1093/nar/29.1.308